羥氯喹聯合激素治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡對母嬰結局及血清IFN-γ、IL-10影響

王文靜 趙東寶

海軍軍醫大學附屬長海醫院(上海，200082)

系統性紅斑狼瘡屬臨床常見自身免疫性疾病，與妊娠互為不利因素，甚至能造成早產、流產、胎兒窘迫、胎兒生長受限等多種并發癥，嚴重威脅妊娠婦女和胎兒生命安全[1]。目前臨床治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡多以糖皮質激素、免疫抑制藥、非甾體抗炎藥等藥物為主，但易產生不良反應，治療效果不甚理想[2]。羥氯喹作為4-氨基喹諾酮類抗風濕藥物，近年來已逐漸應用到系統性紅斑狼瘡的治療，能明顯穩定患者病情并減少激素用量，對孕期女性具有較高安全性，可改善母嬰結局[3]。基于此，本研究觀察了羥氯喹聯合激素治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡對母嬰結局及血清γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-10(IL-10)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇本院2016年2月—2017年10月就診的妊娠合并系統性紅斑狼瘡患者為研究對象。均為妊娠婦女，符合系統性紅斑狼瘡相關診斷標準[4]；排除合并中樞神經系統、心、肺、腎等重要器官系統損害者；近6個月內服用免疫抑制劑者；意識障礙或精神疾病者；既往具有腫瘤病史者；腎功能異常或血壓異常者；對本研究所用藥物過敏或過敏體質者。患者簽署知情同意書，經醫院倫理委員會批準。

1.2 分組及治療

應用隨機數字表法將納入研究患者隨機分成兩組。對照組給予激素治療，口服醋酸波尼松片(廣東華南藥業集團有限公司，每片5 mg)，每天5～15 mg，若治療期間出現系統性紅斑狼瘡病情活動或有關并發癥時，酌情增加激素服用劑量；在分娩前后加服醋酸氫化可的松片(上海上藥信誼藥廠有限公司，每片20 mg)，每天100～200 mg，持續服用3 d，幫助產婦應對分娩刺激。觀察組給予羥氯喹聯合激素治療，其中激素治療方法同對照組，口服硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，每片100 mg)，每次200 mg，每天2次。

1.3 觀察指標

①記錄患者妊娠期間系統性紅斑狼瘡活動指數(SLEDAI)評分，判斷患者病情活動度，評分≥15分為重度活動、10～14分為中度活動、5～9分為輕度活動、0～4分為疾病穩定。②統計母嬰結局，妊娠結局有終止妊娠、早產和足月妊娠，胎兒結局為新生兒窒息、低體重兒、新生兒出生體重和出生后5 min的Apgar評分。③抽取妊娠初期和分娩前清晨空腹靜脈血5 ml，離心得血清樣本-20℃冰箱保存，應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IFN-γ、IL-10水平。④統計治療期間不良反應發生情況，包括胃腸道不適、皮膚瘙癢、脫發、失眠、呼吸道感染等。

1.4 統計學方法

使用SPSS 20.0統計學軟件對資料進行統計分析。計數資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況

共納入92例。對照組46例，年齡29.7±4.4歲(21～39歲)，系統性紅斑狼瘡病程5.4±0.7年(0.5～13年)，孕次(2.8±0.5)次；初產婦25例，經產婦21例。觀察組46例，年齡29.2±4.2歲(20～39歲)，系統性紅斑狼瘡病程5.4±0.8年(0.5～14年)，孕次(2.8±0.5)次；初產婦27例，經產婦19例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

2.2 SLEDAI評分

SLEDAI評分妊娠初期兩組比較無差異(P>0.05)；妊娠中期、妊娠末期兩組均較妊娠初期降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同妊娠期SLEDAI評分比較(分，

2.3 母嬰結局

足月妊娠率觀察組高于對照組(P<0.05)；終止妊娠率、早產率，以及新生兒窒息率、低體重兒率、新生兒出生體重和出生后5 min的Apgar評分兩組比較無差異(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組妊娠及新生兒結局比較

2.4 血清IFN-γ、IL-10水平

血清IFN-γ、IL-10水平妊娠初期兩組比較無差異(P>0.05)，分娩前兩組均較妊娠初期下降，且觀察組血清水平均低于對照組(增P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時期血清指標比較

2.5 不良反應

觀察組治療期間出現胃腸道不適2例、皮膚瘙癢1例、脫發1例，不良反應發生率為8.7%(4/46)；對照組治療期間出現胃腸道不適4例、皮膚瘙癢1例、失眠1例、呼吸道感染1例，不良反應發生率為15.2%(7/46)。兩組不良反應發生率比較未見差異(χ2=0.929，P=0.335)，癥狀較輕微，經對癥處理后均恢復正常。

3 討論

系統性紅斑狼瘡發病多與環境因素、遺傳因素、雌激素等有關，而妊娠期女性體內孕激素、雌激素含量的升高，能降低巨噬細胞功能，增強體液免疫反應，抑制免疫復合物的清除，進而增加系統性紅斑狼瘡活動的風險性[5]。另外，系統性紅斑狼瘡能累及腎臟、心臟等多系統臟器，且母體疾病活動時免疫復合物和血管炎等可攻擊胎盤，引發多種不良妊娠結局[6]。糖皮質激素作為臨床治療系統性紅斑狼瘡的首選藥物，其中波尼松服用時需每天≤15 mg，對胎兒較為安全，可通過聯合用藥的方式來減小患者孕期糖皮質激素的用量，從而改善母嬰結局[7]。羥氯喹可干擾溶酶體的酸化，提高細胞漿內pH，結合和穩定自身抗體DNA，還能抑制血小板聚集和粘附，降低巨噬細胞和單核細胞介導的細胞因子形成[8]。服用羥氯喹能使系統性紅斑狼瘡病情穩定，減少疾病復發，且對孕婦和胎兒無毒副作用，與糖皮質激素聯用，以降低波尼松用量[9]。

沈小霞等[10]研究認為，對于系統性紅斑狼瘡皮疹患者給予糖皮質激素聯合羥氯喹治療，能明顯改善患者SLEDAI評分，緩解臨床癥狀，療效滿意。本研究觀察組妊娠中期、末期SLEDAI評分均低于對照組，說明通過羥氯喹聯合激素治療，可降低妊娠合并系統性紅斑狼瘡患者的SLEDAI評分，有效控制疾病進展；足月妊娠率高于對照組，證實聯合羥氯喹治療母嬰結局方面優于單純潑尼松治療。這與周麗等[11]報道相一致，即在潑尼松治療基礎上加用硫酸羥氯喹，可提高系統性紅斑狼瘡妊娠患者妊娠成功率，減少疾病復發。

戴莉萍等[12]研究表明，狼瘡合并妊娠患者各產程血清IFN-γ、IL-10、白細胞介素-8等多種細胞因子含量高于健康對照組，且與狼瘡病情活動度呈正相關。IFN-γ屬Th1型細胞因子，能發揮較強激活作用，促使IgG亞型的自身抗體，引起補體消耗，產生免疫復合物并沉積于各臟器，還能使補體激活造成臟器受累，參與疾病進展[13]。IL-10水平升高能造成患者體內抗體合成量增加，促進系統性紅斑狼瘡患者免疫球蛋白的分泌，加重疾病活動程度[14]。劉亞新等[15]報道認為，小劑量阿司匹林、潑尼松聯合羥氯喹治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡，可能通過調節Th1型和Th2型細胞因子水平而改善妊娠結局。本研究中結果顯示，治療后兩組分娩前血清IFN-γ、IL-10水平均較妊娠初期下降，且觀察組更低，表明兩種治療方式均能明顯降低患者血清IFN-γ、IL-10水平，加用羥氯喹組的降低效果更顯著。聯合用藥組治療后并未增加不良反應發生率，說明給予氯喹聯合潑尼松治療，未增加不良反應發生風險[16]。

綜上所述，羥氯喹聯合激素治療妊娠合并系統性紅斑狼瘡，能降低血清IFN-γ、IL-10水平，明顯改善患者母嬰結局，具有較高安全性。但本研究受到樣本量較少局限性影響，對羥氯喹和激素的聯合作用機制仍需進一步深入探究。