復方斑蝥膠囊聯合化療治療彌漫大 B細胞淋巴瘤的臨床研究

王麗發

宣城市人民醫院血液科，安徽 宣城242000

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）約占非霍奇金淋巴瘤的30%[1]。環磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP方案）治療惡性淋巴瘤的治愈率為30%～40%，但超過50%的患者會出現復發或耐藥[2]。臨床經驗提示，在化療中聯合應用中藥可起到增效作用。復方斑蝥膠囊以中藥為主要成分，具有抗腫瘤及提高免疫力的功效。本研究回顧性分析73例DLBCL患者的臨床資料，比較復方斑蝥膠囊聯合CHOP方案和CHOP方案的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年9月至2016年7月宣城市人民醫院收治的73例DLBCL患者的臨床資料。納入標準：①符合DLBCL診斷標準[3]，組織學，大B淋巴細胞彌漫性浸潤，細胞核約為正常淋巴細胞的2倍，形態有較大變異，可分為中心母細胞型、免疫母細胞型、富含T細胞/組織細胞型、間變細胞型（與T-間變大細胞淋巴瘤無關）；免疫學，SⅠg+、CD19+、CD20+、CD22+、CD79+；CD5－/+、CD3－；bcl-2+/－、Ki-67+；cyclinD1－；遺傳學，20%～30%有染色體易位（t14；18）。②初治DLBCL患者。③年齡≥14歲。④預計生存期≥3個月。⑤美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分。⑥簽署化療同意書，至少化療4個療程。排除標準：①合并嚴重臟器功能不全的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③妊娠或哺乳期女性。根據治療方法的不同將患者分為CHOP組（n=36）和復方斑蝥膠囊聯合CHOP組（n=37）。CHOP組中，男17例，女19例；年齡33～79歲，平均（53.1±14.2）歲；增殖相關抗原Ki-67＜80%者15例，≥80%者21例；β2微球蛋白（β2-MG）正常15例，升高21例；Ann Arbor分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例；有發熱、盜汗及體重減輕癥狀17例，無上述癥狀19例；國際預后指數（international prognostic index，ⅠPⅠ）：0～2 分 16 例 ，3～5 分 20例。復方斑蝥膠囊聯合CHOP組中，男17例，女20例；年齡32～80歲，平均（53.5±15.1）歲；Ki-67＜80%者16例，≥80%者21例；β2-MG正常17例，升高20例；Ann Arbor分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期15例，Ⅳ期7例；有發熱、盜汗及體重減輕癥狀18例，無上述癥狀19例；ⅠPⅠ評分：0～2分16例，3～5分21例。兩組患者的性別、年齡、Ki-67水平、β2-MG水平、Ann Arbor分期、癥狀、ⅠPⅠ評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

每21天為1個療程。CHOP組：第1天靜脈滴注環磷酰胺（750 mg/m2）和表柔比星（75 mg/m2），靜脈注射長春新堿（1.4 mg/m2），第1～5天口服潑尼松（100 mg/d）。復方斑蝥膠囊聯合CHOP組：在上述化療期間及化療間歇期口服復方斑蝥膠囊，每次750 mg，bid。所有患者均接受4個以上化療療程。

1.3 隨訪指標

兩組患者均隨訪至2017年7月，比較兩組患者的1年總生存率和1年無進展生存率。

1.4 療效及不良反應評估

化療4個療程后，根據患者治療前后的臨床表現、血清學檢查結果，結合影像學檢查（CT、彩超等）評估療效。根據非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標準[4]：完全緩解（CR），沒有可觸及的淋巴結，活檢或細針穿刺陰性，CT掃描提示淋巴結直徑≤1.5 cm，骨髓形態學或組織學檢查無異常，至少持續4周以上；部分緩解（PR），所有可以測量的病灶較原先縮小50%以上；穩定（SD），病灶擴大不超過25%或縮小不超過50%；進展（PD），所有可以測量的病灶較原先擴大25%及以上或出現新的病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。化療前常規檢查血常規、生化常規、心電圖等，在化療間歇期隨訪并記錄不良反應，不良反應評定根據WHO推薦的抗癌藥急性與亞急性不良反應分級標準（0、1、2、3、4級）[5]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件-對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

治療后復方斑蝥膠囊聯合CHOP組中，CR 21例，PR 10例，SD 5例，PD 1例，總有效率為83.8%（31/37）；CHOP組中，CR 15例，PR 7例，SD 10例，PD 4例，總有效率為61.1%（22/36）。復方斑蝥膠囊聯合CHOP組患者的總有效率高于CHOP組，差異有統計學意義（χ2=4.715，P=0.030）。

2.2 療效與IPI評分、Ki-67及 β 2-MG的關系

對于ⅠPⅠ評分為3～5分、Ki-67≥80%及β2-MG升高的患者，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組的有效率分別為85.7%、90.5%和90.0%，均高于CHOP組的55.0%、61.9%和57.1%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者療效與ⅠⅠP評分、Ki-67及β 2-MG的關系

2.3 總生存率及無進展生存率的比較

至隨訪截止日期，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組死亡1例，進展4例；CHOP組死亡4例，進展6例；復方斑蝥膠囊聯合CHOP組患者的1年總生存率為 97.3%（36/37），與CHOP組的88.9%（32/36）比較，差異無統計學意義（χ2=0.919，P=0.338）；復方斑蝥膠囊聯合CHOP組患者的1年無進展生存率為86.5%，與CHOP組的72.2%比較，差異無統計學意義（χ2=2.274，P=0.132）。

2.4 不良反應的比較

復方斑蝥膠囊聯合CHOP組中5例患者出現不良反應，CHOP組中8例患者出現不良反應，均表現為輕度的胃腸道反應及輕度的骨髓抑制，兩組患者均未出現嚴重的肝腎功能及心功能不全。兩組患者的不良反應發生率分別為13.5%（5/37）和 22.2%（8/36），差異無統計學意義（χ2=0.945，P=0.331）。

3 討論

惡性淋巴瘤從中國傳統中醫學角度來看，屬“惡核、痰核、石疽、陰疽、失榮”等病癥，其發病機制為虛、痰、毒、瘀。中醫藥醫治惡性淋巴瘤看重對機體整體情況的調控，發揮“扶正”與“祛邪”的雙重作用，從而提高近期治愈率、遠期生存率及生存質量。“扶正祛邪”類藥物在腫瘤的治療中被證明有確切的療效[6-8]。復方斑蝥膠囊的主要成分為斑蝥、三棱、半枝蓮、人參、黃芪、刺五加、山茱萸、熊膽粉等，以“扶正祛邪”為組方原則，具有抗腫瘤、提高免疫功能的雙重功效[9-11]。研究發現，斑蝥含有的斑蝥素對多種腫瘤細胞均有抑制作用，復方斑蝥膠囊可以通過增強淋巴細胞因子激活的細胞，如殺傷細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞的活性，誘導白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子的產生，發揮增強機體免疫力，抑制及殺滅腫瘤細胞的作用[12-14]。本研究結果顯示，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組治療DLBCL的總有效率高于CHOP組（83.8%vs61.1%），差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（13.5%vs22.2%，P＞0.05）。說明復方斑蝥膠囊聯合CHOP方案治療DLBCL療效較好，且不良反應未見明顯增加。

ⅠPⅠ作為反映淋巴瘤預后的一項指標，其評分越高，預示腫瘤侵襲的范圍越廣，從而對化療藥物的耐受性越差，療效越差。本研究結果表明，對于ⅠPⅠ評分為3～5分的DLBCL患者，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組的有效率高于CHOP組（85.7%vs55.0%），差異有統計學意義（P＜0.05）；對于ⅠPⅠ評分為0～2分的DLBCL患者，兩組的有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示復方斑蝥膠囊聯合CHOP方案對于ⅠPⅠ評分高（3～5分）的DLBCL患者療效較好，但對于ⅠPⅠ評分低（0～2分）的DLBCL患者療效未表現出明顯優勢。

Ki-67抗原是一種細胞核抗原，僅在增殖的細胞核中表達，其高表達提示預后不良[15-16]。研究表明，Ki-67＞80%的非霍奇金淋巴瘤患者對治療反應更好[17]。本研究結果表明，對于Ki-67≥80%的DLBCL患者，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組的有效率高于CHOP組（90.5%vs61.9%），差異有統計學意義（P＜0.05）；對于Ki-67＜80%的患者，兩組的有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示復方斑蝥膠囊聯合CHOP方案對于Ki-67高表達的DLBCL患者療效較好。

β2-MG是一種小分子量的蛋白質，主要由淋巴細胞分泌，故淋巴細胞的惡性增殖可致其在血清中的濃度升高。β2-MG與腫瘤負荷相關，其水平持續升高提示病情惡化[18-19]。本研究中，對于β2-MG升高的DLBCL患者，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組的有效率高于CHOP組（90.0%vs57.1%），差異有統計學意義（P＜0.05）；對于β2-MG正常的患者，兩組的有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示復方斑蝥膠囊聯合CHOP方案對高腫瘤負荷DLBCL患者有較好的療效。

本研究中，復方斑蝥膠囊聯合CHOP組患者的1年總生存率為97.3%，與CHOP組的88.9%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者的1年無進展生存率分別為86.5%和72.2%，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示與單純CHOP化療相比，復方斑蝥膠囊聯合CHOP化療尚不能改善DLBCL患者的近期生存率。

綜上所述，復方斑蝥膠囊聯合CHOP方案治療DLBCL的總有效率高于CHOP方案，且不良反應無明顯增多。由于本研究樣本量較少，且未對患者的遠期生存率進行隨訪分析，因此本研究結果尚需進一步研究證實。

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