晚期直腸癌放化療對預后的影響因素分析

張澤，修光宏，王曉東

煙臺市煙臺山醫院放療科，山東 煙臺264025

直腸癌是目前位居世界第3位的惡性腫瘤[1]，在中國，其發病率位居第5位[2]。近年來，雖然在直腸癌的診斷和治療方面取得了一些進展，但是結直腸癌患者的5年生存率仍不足50%，而在結直腸癌中，直腸癌所占比例超過60%[3]。目前，手術切除是治療直腸癌的主要手段，但手術治療很難徹底切除微小病灶，患者的術后復發率和轉移率均較高。同時，有研究證明，單純手術切除治療僅在TNM 分期為 Tis、T1、T2，N0、N1，M0和分化較好的患者中療效明確[4]。另有研究表明，術前進行放化療能夠有效降低腫瘤分期，提高手術切除率，進而減少腫瘤的復發，提高患者的生存率和生存質量[5]。而中國結直腸癌診療規范（2015年版）[6]也推薦TNM 分期為 T3～4或 N1～2距肛緣＜12 cm 的直腸癌患者，需要術前行新輔助放化療。但也有一些臨床研究認為臨床Ⅰ期（T1～2，N0，M0）直腸癌術前輔助放化療對患者的預后無明顯影響[7]，對于晚期直腸癌患者輔助放化療預后的具體影響因素也仍未明確。因此，本研究主要針對晚期直腸癌放化療的預后及其相關風險因素進行分析，以期明確放化療對晚期直腸癌患者的具體治療效果，并可早期干預其影響患者預后的因素，最終延長患者的生存時間，提高臨床治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年7月至2012年7月于煙臺市煙臺山醫院就診的218例直腸癌患者的臨床資料。其中，男138例，女80例；年齡37～84歲，平均（53.45±5.31）歲；病理類型：高分化腺癌110例，中分化腺癌72例，低分化腺癌36例。納入標準：①病理組織學檢查確診為直腸腺癌；②根據美國癌癥聯合委 員 會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國際抗癌聯盟（Union forⅠnternational Cancer Control，UⅠCC）直腸癌 TNM 分期系統分期為M0期；③行根治性手術治療；④術前完成輔助放療，放療總劑量為45.0～50.4 Gy；⑤術前完成3個周期及3個周期以上的5-氟尿嘧啶（5-FU）輔助化療方案；⑥臨床資料完整，疾病史、家族史資料詳實，術前1周內的體格檢查、腫瘤標志物等檢查資料完善；⑦規律隨訪5年。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②術前存在感染或感染證據不充分，但體溫＞38℃；③合并腦栓塞、心力衰竭、肝腎功能衰竭等嚴重內臟器官病變；④圍手術期出現死亡。

1.2 觀察指標

根據病例信息收集患者的年齡、性別等一般人口學特征資料；根據患者入院后的治療經過及檢查結果，收集患者的血紅蛋白、臨床分期、T分期、N分期、分化程度、腫瘤距肛門距離、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、放射劑量和是否臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）等臨床資料。患者術前行CT、MRⅠ、鋇餐、PET-CT檢查明確原發病灶、淋巴結轉移和遠處轉移情況，根據患者的影像學檢查結果明確腫瘤TNM分期。

1.3 治療方法

1.3.1 放療 總放療劑量為45.0～50.4 Gy，中位放療劑量為47 Gy，分25～28次完成。采用三維適形放 療（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、容積弧形調強放射治療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術完成放療。3DCRT：患者采取俯臥位、腹板擺位，直線加速器（multileaf conllimator，MLC）技術，治療計劃系統（treatment planning system，TPS）為Pinnacle 8.0，8 MV與15 MV X線混合射線照射一后野、兩側野的三野等中心照射技術，劑量比為2∶1∶1。VMAT技術：患者采取俯臥位，OFRⅠT架擺位，MLC容積靜態調強技術，TPS為Monaco，8 MV X線照射。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）依據CT、MRⅠ、超聲結果勾畫，CTV包括原發直腸腫瘤病灶兩端的部分直腸、直腸周圍組織、直腸系膜區、骶前淋巴引流、髂內淋巴引流、閉孔淋巴引流及真骨盆內髂總淋巴引流區。T4期患者向前侵犯膀胱時，則CTV包括髂外淋巴引流區。PTV定義為CTV外放8～10 mm（3DCRT）或6～8 mm（VMAT）。

1.3.2 化療 化療方案采用5-FU方案：氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天靜脈滴注，之后1200 mg/m2，每天1次，共2 d，持續靜脈注射。同期化療2～3個周期，輔助化療2～8個周期。

1.3.3 手術治療 輔助放化療后間隔6～12周進行手術治療。所有手術均由同一組醫師完成，按照全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）手術原則實施根治性手術，直腸及其系膜游離至接近盆底直腸裂孔處，腸壁遠切緣距離腫瘤≥2 cm，直腸系膜遠切緣距離腫瘤≥5 cm或切除全直腸系膜。區域淋巴結要求清掃至第3站。保留肛門括約肌手術方式包括前切除術（AR）、結腸肛管吻合術（Parks術）、經腹直腸癌切除、近端造口、遠端封閉手術（Hartmann術）、經前會陰超低位直腸前切除術（APPEAR術）。切除肛門括約肌手術方式包括經腹會陰聯合切除術（APR）和內括約肌切除術（ⅠSR）。

1.4 隨訪

所有患者隨訪截止于2017年7月，收集患者的隨訪資料，包含隨訪時間、患者的一般情況以及疾病轉歸情況。原始資料參照患者的入院記錄，并將末次隨訪記錄作為隨訪結果。首次隨訪時間為直腸癌手術切除術后1個月，之后每隔3個月門診隨訪1次。隨訪內容：CEA和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）為每3個月1次，腹部或盆腔超聲為每6個月1次，胸片為每6個月1次，胸腹或盆腔CT為每6個月1次，腸鏡檢查為1次；隨訪時間為2年。2年后的隨訪內容：CEA和CA19-9為每6個月1次，腹部或盆腔超聲為每6個月1次，胸片為每年1次，胸腹或盆腔CT為每年1次，腸鏡檢查為每3年1次；隨訪時間為3年。終點事件：患者自入院時間起至隨訪時間止發生的不良預后事件。不良預后事件：患者因直腸癌復發、惡化、出現其他器官轉移和因直腸癌及其并發癥導致死亡的事件。不良預后率=發生不良預后事件的患者例數/總例數×100%。刪失定義為參與研究的患者失訪、拒絕訪問、中途退出或死于其他與研究無關的原因。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對-數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示。通過Kaplan-Meier法進行生存分析，并繪制生存曲線；將可能影響直腸癌患者預后的因素如患者年齡、臨床分期、分化程度、距肛門距離等納入單因素Cox回歸分析；采用Cox比例風險回歸模型分析預后影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果及直腸癌患者的生存曲線

截至隨訪結束，218例直腸癌患者中，刪失患者14例（其中，失訪患者11例，死于與研究無關原因的患者3例）。根據隨訪期間不良預后發生情況的不同，將204例患者分為預后不良組（n=107）和預后良好組（n=97）。預后不良組中，腫瘤復發患者8例，轉移患者9例，死亡患者90例。Kaplan-Meier生存曲線顯示，直腸癌患者發生不良預后事件的平均時間為（45.53±1.30）個月（95%CⅠ：42.99～48.07），中位生存時間為57.00個月（95%CⅠ：42.96～61.04）。患者的不良預后率為52.45%，3年累積生存率和5年累積生存率分別為72.08%和55.88%。（圖1）

2.2 影響直腸癌患者根治性手術治療預后的單因素分析

圖1218 例直腸癌患者的生存曲線

將可能影響直腸癌患者根治性手術治療預后的因素（一般資料、病理學特征、血清學指標等）逐個納入Cox比例風險回歸模型中進行單因素分析，結果顯示：性別、年齡、血紅蛋白、T分期、N分期、CEA水平對晚期直腸癌患者的預后無影響（P＞0.05），而臨床分期、分化程度、腫瘤距肛門距離、手術方式、cCR情況對晚期直腸癌患者的預后有影響（P＜0.05）。（表1）

2.3 影響晚期直腸癌患者根治性手術治療預后的多因素分析

對單因素分析中具有統計學意義的變量進行進一步的多因素Cox回歸分析，結果顯示：分化程度、腫瘤距肛門距離、手術方式對晚期直腸癌患者的預后無影響（P＞0.05），臨床分期、是否cCR是影響晚期直腸癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

3 討論

19世紀40年代至50年代，直腸癌曾是美國最常見的惡性腫瘤死亡病因，目前，其病死率位居美國癌癥病死率的第3位[8]。直腸位于消化道的末端，雖然其長度僅占消化道總長度的2%左右，但直腸癌的發病率卻位居消化道腫瘤的第3位[8]。雖然目前手術仍是直腸癌治療的首選治療方法，但越來越多的研究支持以手術為主的多學科綜合治療。Adam等[9]認為手術治療前聯合放化療或單純放療能夠改善患者的預后，相關臨床薈萃研究結果與此觀點一致[10]。此外，部分直腸癌患者合并嚴重系統性疾病，不能耐受手術治療，另有一些低位直腸癌患者因無法保肛而放棄手術治療。鑒于此類患者的存在，同時為提高直腸癌患者的生存質量，越來越多的醫院和研究機構開展新輔助放化療治療直腸癌的研究[11]。

表1 影響直腸癌患者預后的Cox單因素分析

表2 影響直腸癌患者預后的多因素分析

流行病學研究表明直腸癌患者的5年生存率約為65%，其中0～Ⅰ期直腸癌患者的5年生存率約為90%，而發生淋巴結轉移的Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率僅為58%[12]。本研究中，204例患者均為在煙臺市煙臺山醫院就診的病例。患者的地理分布為本市及周邊地區，男女比例為1.73∶1.00，且患者的一般資料與本地區直腸癌流行病學研究結果基本相符[13]。Kaplan-Meier生存曲線顯示，患者發生不良預后事件的平均時間為（45.53±1.30）個月（95%CⅠ：42.99～48.07），中位生存時間為57.00個月（95%CⅠ：42.96～61.04）。隨訪統計的預后不良患者中，腫瘤復發患者8例，腫瘤轉移患者9例，死亡患者90例，可見直腸癌患者術后因惡性腫瘤引起的死亡為患者預后不良的主要因素。

有研究報道，腫瘤分期、分化程度、距肛門距離是判斷直腸癌患者預后的主要指標，血紅蛋白、CEA等臨床常用指標與直腸癌患者的預后具有一定的相關性[14]。因此，本研究將可能影響直腸癌患者預后的指標（年齡、腫瘤距肛門距離、CEA、是否cCR、血紅蛋白、臨床分期、T分期、N分期、分化程度、手術方式）納入直腸癌患者預后判斷的單因素分析中，結果顯示：性別、年齡、血紅蛋白、T分期、N分期、CEA水平對患者的預后無影響（P＞0.05），而臨床分期、分化程度、腫瘤距肛門距離、手術方式、是否cCR對患者的預后有影響（P＜0.05），這一結論與Schreuders等[15]研究結果一致。

Duckes臨床分期與腫瘤的TNM分期具有一定的相關性，在一定程度上反映腫瘤的分化程度，與腫瘤患者的預后有直接的關系。腫瘤距肛門的距離是決定手術是否切除肛門的重要依據，而能否進行保肛治療不僅是患者最關心的問題，同時也是影響患者生存質量和預后的重要因素[16]。有研究表明，cCR能夠在一定程度上預示患者的預后[17]。Squire等[18]研究證明放化療后達到cCR的患者，其5年生存率和生存質量優于未達到cCR或未行放化療輔助治療的患者。為進一步探究以上因素與直腸癌患者預后的關系，并分析其產生影響的程度，本研究采用多因素Cox比例風險回歸模型分析，結果顯示：臨床分期、是否cCR是影響直腸癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），提示臨床分期和cCR可能成為臨床預測直腸癌患者預后新的、方便易行的檢測指標。

本研究尚存在一定局限性：無嚴格限定的放療方案、手術方式，缺乏各放療方案及手術方式間的組間比較；納入研究的影響因素較少；未進一步研究臨床分期和cCR對直腸癌患者預后的預測價值。在后續的研究中，將納入更多的病例和影響因素，增加不同放化療的組間比較，以進一步明確不同放化療方案對直腸癌患者預后的影響，并測定不同放化療方案預測直腸癌患者預后的價值，為其廣泛投入臨床應用奠定基礎。

綜上所述，晚期直腸癌患者接受放化療后可以在一定程度上改善患者的預后，臨床分期、是否cCR為影響直腸癌患者預后的獨立危險因素，對直腸癌患者的預后具有一定的提示作用。因此，今后可進行多中心、大樣本、前瞻性的研究，以明確放化療對晚期直腸癌患者的具體影響。

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