高劑量氟康唑治療近平滑念珠菌感染的藥學監(jiān)護1例分析

鐘玲 婁艷 黎奔

[摘要] 氟康唑是一種三唑類抗真菌藥，廣泛應用于念珠菌及隱球菌感染的治療。隨著念珠菌耐藥問題的日益突出，抗真菌藥物的選擇及使用劑量的把握也成為臨床用藥的難點。本文從疾病診斷、治療及高劑量氟康唑使用安全性等角度，結合藥學監(jiān)護，對1例使用高劑量氟康唑治療近平滑念珠菌血癥的病例進行分析，對用藥安全性及合理性進行評估、干預，為臨床合理應用氟康唑治療近平滑念珠菌血癥提供參考。

[關鍵詞] 高劑量氟康唑；安全性；近平滑念珠菌血癥；藥學監(jiān)護；臨床藥師

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（a）-0127-04

[Abstract] Fluconazole， a three azole antifungal agent， is widely used in the treatment of Candida and Cryptococcal infections. However， with the increasingly prominent problem of Candida resistance， the choice of antifungal drugs and the use of dose has become a difficult point in clinical medication. This paper makes analysis for a case with parapsilosis Candidaemia treated with high dose Fluconazole， from the angle of disease diagnosis， treatment and the safety of high dose Fluconazole， combined with pharmaceutical car， and evaluates and intervenes the safety and rationality of drug use. The article provides reference for clinical rationly application of Fluconazole in the treatment of parapsilosis Candidaemia.

[Key words] High dose fluconazole； Safety； Candidaemia； Pharmaceutical care； Clinical pharmacist

抗真菌類藥物，毒副作用大，不良反應多，臨床上對其使用劑量一直都頗為謹慎。氟康唑是一種對真菌甾醇合成有特異性強效抑制作用的三唑類抗真菌藥。因其抗菌效果佳、生物利用度好、價格便宜等優(yōu)勢而被廣泛的應用于念珠菌及隱球菌感染的治療中。本文就1例高劑量使用氟康唑治療近平滑念珠菌感染的病例進行分析討論，為氟康唑的合理應用及臨床藥師的藥學監(jiān)護提供參考。

1 臨床資料

患者，男，61歲，身高165 cm，體重64 kg，因“間斷性腹痛半年，排黑便2次”，于2015年7月3日入院。患者于半年前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，曾于當地醫(yī)院以胃炎對癥處理后緩解。10余天前出現(xiàn)黑便，頭暈，當地醫(yī)院胃鏡檢查示：“胃底癌”，病理回報示：“胃底低分化腺癌”。現(xiàn)收治入院，行手術治療。患者1995年診斷為“2型糖尿病”，自行皮下注射胰島素；高血壓病史1年余，最高收縮壓160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服“倍他樂克”。自訴血壓、血糖控制良好。

入院后完善相關檢查，初步診斷為：①胃底低分化腺癌；②右腎多發(fā)小囊腫；③2型糖尿病；④高血壓病1級。2015年7月6日于全麻下行“腹腔鏡探查、全胃切除、D2/D2-NO.10淋巴結清掃、Roux-en-Y式吻合術”。術后患者恢復良好，于7月14日，拔管后半小時，患者出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，予以解痙處理。晚19點患者腹痛加重，合并左肩部疼痛，心悸，一般情況差，無肛門排氣排便，結合相關檢查，考慮消化道梗阻，原因待排，不排除吻合口瘺可能，予禁食、禁水、心電監(jiān)護、吸氧及拉氧頭孢（1.0 g，q12 h，ivd）抗感染治療[白細胞（white blood cell，WBC）：10.41×109/L；中性粒細胞百分比（neutrophilic granulocyte percentage，NEU%）：86.1%；降鈣素原（procalcitonin，PCT）：2.40 ng/mL；C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）：20.8 mg/L）]。7月20日患者進食全流食后，出現(xiàn)腹痛，陣發(fā)性，有下腹部放射痛，發(fā)熱，最高體溫38.8℃（WBC：16.61×109/L；NEU%：91.3%；PCT：1.15 ng/mL；CRP：49.7 mg/L），考慮患者腹部感染明確（不排除微小吻合口瘺）。抗感染方案調整為美羅培南（2.0 g，q8 h，ivd）。7月23日介入下行空腸營養(yǎng)管置管術。7月27日患者突發(fā)嘔吐鮮血，出現(xiàn)失血性休克，于搶救，快速補液擴容抗休克，行急診手術全麻下行剖腹探查+空腸吻合瘺口修補術+空腸近端造瘺術+空腸遠端營養(yǎng)管置入術+腹腔引流術，術后轉入重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）。在ICU期間患者間斷發(fā)熱，7月28日最高體溫38℃（WBC：10.61×109/L；NEU%：80.1%；PCT：0.983 ng/mL；CRP：66.5 mg/L），胸片提示，兩下肺炎癥，左側少量胸腔積液，繼續(xù)予以美羅培南（1.0 g，q8 h，ivd） 抗感染。29日患者生命體征平穩(wěn)，轉出ICU。轉出ICU后，持續(xù)使用美羅培南（1.0 g，q8 h，ivd）抗感染，仍然間斷發(fā)熱，最高體溫38.1℃，截止8月5日，白細胞計數恢復正常，NEU%：80.4%，肺部感染好轉，胃腸道功能恢復，逐步予腸內營養(yǎng)。8月7日患者最高體溫38.5℃（WBC：4.66×109/L；NEU%：80.7%；PCT：0.364 ng/mL；CRP：57.92 mg/L），血培養(yǎng)回報近平滑念珠菌感染，對兩性霉素B、大扶康、氟胞嘧啶、伊曲康唑均敏感。腹腔引流液培養(yǎng)示糞腸球菌，對阿莫西林/克拉維酸、環(huán)丙沙星、利奈唑胺等敏感，感染科會診后認為患者住院時間長，不排除耐藥真菌感染可能，建議重拳猛擊，予氟康唑注射液（大扶康）（首劑1200 mg，維持劑量600 mg，qd，ivd，），環(huán)丙沙星（400 mg，q12 h，ivd），并停用美羅培南。使用負荷劑量當晚，患者汗?jié)?件衣衫。

2 藥學監(jiān)護與分析

2.1 近平滑念珠菌是否致病菌

患者糖尿病史20年，一直以皮下注射胰島素控制血糖，住院期間血糖控制亦不理想。且住院期間，2次行胃腸外科手術，行中心靜脈置管操作，予全腸外營養(yǎng)，手術后入住ICU，長時間使用廣譜抗菌藥物，僅美羅培南的時間就長達16 d，其本身具備諸多念珠菌病的宿主因素[1]。

腹腔感染的主要致病菌為腸桿菌和厭氧菌，患者使用廣譜抗菌藥物美羅培南，理論上可覆蓋上述致病菌群，但仍然間斷發(fā)熱，且體溫均波動在38℃左右。整個間斷發(fā)熱過程中，患者各項炎癥指標高，提示感染存在。但PCT雖超出正常范圍，但不是很高，基本小于1 ng/mL。患者發(fā)熱的體溫和PCT數值，類似真菌感染的臨床表現(xiàn)[2-3]。且血液是人體的無菌部位，美國感染病學會2009年念珠菌病處理臨床實踐指南[4]、我國2011年專家共識[1]和2012歐洲念珠菌病診斷治療指南[5]，均將血液培養(yǎng)出念珠菌作為確診念珠菌血癥的重要臨床依據。

綜上所述，患者雖僅有一次血培養(yǎng)結果，但結合其宿主因素、臨床癥狀、感染指標考慮，患者近平滑念珠菌血癥可能性大。

2.2 治療方案合理性分析

2.2.1 近平滑念珠菌生物學特性 近平滑念珠菌是非白色念珠菌中的重要一員，也是一種典型的人類皮膚共生菌，條件致病菌。近年來的一些流行病學研究認為，近平滑念珠菌感染通常與宿主的免疫缺陷、侵入操作、胃腸外營養(yǎng)等有關。在一些地區(qū)的癌癥及ICU患者中，近平滑念珠菌已經成為，除白色念珠菌以外第二常見的侵襲性致病念珠菌[6-7]。真菌的生物膜是其抵御外來侵害的保護膜，與之對抗真菌藥物產生耐藥性有重要的相關性。近平滑念珠菌的生物膜沒有白色念珠菌的真菌絲，而主要由酵母細胞和假菌絲構成。其厚度只是白色念珠菌的1/5，生物膜生成量少，結構更簡單[8]。雖易通過手部傳播，易于全腸胃營養(yǎng)液中生長，在導管及其它植入裝置中形成生物膜，但死亡率相對較低。

2.2.2 近平滑念珠菌對氟康唑敏感性 國內一項體外研究發(fā)現(xiàn)：較低濃度（0.5～1.0 μg/mL）的氟康唑就可顯著抑制近平滑念珠菌生物膜的形成[9]。Kovacicova等[10]和Sarvikivi等[11]研究也表明，即使長期應用氟康唑進行預防性治療也極少誘發(fā)近平滑念珠菌對唑類藥物的耐藥。Pfaller等[12]的全球性念珠菌藥敏監(jiān)測數據表明近平滑念珠菌復合體血行感染株對氟康唑的耐藥并不常見。《南方醫(yī)院2014年細菌耐藥性監(jiān)測》報道，近平滑念珠菌在2014年院內所有檢出微生物中排名第14位，占1.5%，對氟康唑耐藥菌株少見，在建議使用范圍之內。

2.3 臨床藥師干預

從近平滑的生物學特性上看，其生物膜薄，結構簡單，易被藥物所穿透。國內外的研究及藥敏檢測數據表明，近平滑念珠菌對氟康唑具有較好的敏感性和較低的耐藥率。熱病[13]、美國感染病學會 2009年念珠菌病處理臨床實踐指南[6]、我國2011年專家共識[1]和2012歐洲念珠菌病診斷治療指南[7]等權威參考文獻，均推薦首選氟康唑治療近平滑念珠菌血癥。推薦劑量：首日800 mg，以后每日400 mg。

臨床藥師認為近平滑念珠菌與其它念珠菌有所不同，其對氟康唑敏感性好于棘白霉素類抗真菌藥，耐藥菌少見。且在血液分布濃度可，無超大劑量應用的必要性。且患者高齡，臟器功能均有所減退，超劑量使用藥物，必然存在更大的安全隱患。建議氟康唑減量，給于維持劑量（400 mg，qd，ivd），醫(yī)生采納意見。

2.4 監(jiān)護與轉歸

更改劑量后，8月8日患者仍然間斷發(fā)熱，最高體溫38.5℃，予物理降溫可退。自8月9日起患者無發(fā)熱，一般情況良好，無頭暈、胸悶等不適，血糖控制不佳波動在7.5～20.1 mmol/L，內分泌科會診，囑患者控制血糖在8～12 mmol/L。8月12日患者突發(fā)高熱39℃（WBC：5.97×109/L；NEU%：65.5%；PCT：0.276 ng/mL；CRP：32.4 mg/L），臨床藥師建議拔除頸部靜脈置管，同時送細菌培養(yǎng)。拔除靜脈置管后，患者體溫逐步恢復正常。觀察4 d無發(fā)熱，且精神狀態(tài)好轉，無腹脹、腹痛，胸悶、頭暈等不適，4 d后導管尖端細菌培養(yǎng)回復：無菌生長。患者連續(xù)多日未發(fā)熱，醫(yī)生欲停用抗菌藥物，考慮到念珠菌血癥治療療程，臨床藥師建議醫(yī)生繼續(xù)使用氟康唑10 d。后患者再無發(fā)熱，逐步恢復、出院。

2.4.1 高劑量氟康唑應用情況 國外1篇研究氟康唑劑量及劑量/最小抑菌濃度比值與治療效果關系的文章中，作者認為低劑量氟康唑的使用，限制了它對劑量依賴性敏感真菌的作用。80%的感染劑量依賴性敏感真菌的患者，使用小于200 mg氟康唑治療，只有約1/5的患者可能治療成功。因為氟康唑對大部分念珠菌是敏感或呈劑量依賴性敏感，且患者對每日2000 mg/d的劑量表現(xiàn)出較好的耐受性。作者認為從劑量/最小抑菌濃度的比值與氟康唑治療效果相關性更好的結果來看，對劑量依賴性敏感的真菌，當氟康唑劑量≥800 mg，意味著更高的治療成功率[14]。1篇高劑量氟康唑治療實體腫瘤患者念珠菌血癥感染的非對照回顧性研究結果表明血液念珠菌感染中，氟康唑的劑量與治療效果相關；對高菌落計數的患者，高劑量氟康唑比標準劑量表現(xiàn)出更好的療效[15]。在1篇ICU患者經驗性使用氟康唑與安慰劑的療效對比的研究中，Mindy等[16]使用了每日800 mg的維持劑量預防性治療念珠菌病。文章中高劑量氟康唑治療組發(fā)生肝功能異常（氟康唑最常見不良反應）的概率低于對照組，研究認為患者對高劑量氟康唑表現(xiàn)出較好的耐受性。有綜述報道，患者最高使用氟康唑的日劑量最高達是2400 mg，且有患者使用大于800 mg的氟康唑日劑量長達20個月。作者認為在沒有明顯藥物相互作用的情況下，在安全性和患者的耐受性方面，較高劑量氟康唑和常用低劑量并無不同[17]。

近年來文獻報道的大劑量氟康唑使用主要是針對真菌性中樞神經系統(tǒng)感染、眼內炎癥和早產新生兒的抗真菌治療。指南[4]亦推薦中樞系統(tǒng)、新生兒播散性念珠菌病及心血管系統(tǒng)念珠菌感染可使用高劑量氟康唑序貫治療。

2.4.2 氟康唑安全性監(jiān)護 氟康唑的常見不良反應[18]包括頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、轉氨酶升高及皮疹等。患者在使用負荷劑量1200 mg當晚，表現(xiàn)出出汗增加的藥品不良反應。患者高齡、臟器功能退化，且氟康唑及環(huán)丙沙星均有引起肝功能異常的不良反應，故應用兩藥的過程中，臨床藥師首先建議醫(yī)生監(jiān)測患者肝腎功能。而QT間期延長及尖端扭轉型室性心動過速則是氟康唑罕見、隱匿但最為兇險的不良反應之一。2005年澳大利亞不良反應通報，曾警示藥物相互作用是導致QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速的重要原因[19]。氟康唑是肝藥酶CYP2C9的抑制劑，并有輕微的抑制肝藥酶CYP3A4的作用。臨床上報道顯示[20]，即使應用小劑量（200 mg以下）氟康唑亦發(fā)生了心臟不良反應。追蹤其原因，多與患者存在心律失常、心臟器質性病變或藥物相互作用等因素相關。故臨床藥師在審核醫(yī)囑，排除主要藥物相互作用后，建議醫(yī)生注意監(jiān)測患者電解質，避免因電解質紊亂誘發(fā)心律失常。環(huán)丙沙星曾有結晶尿報道，在患者的尿pH在7以上時尤易發(fā)生，故藥師建議醫(yī)生在治療過程中，勿使用堿性較強的藥物，避免堿化尿液。同時臨床藥師積極與患者溝通，教育患者在用藥過程中適當多飲水、如出現(xiàn)不適，要及時告知醫(yī)務人員，并宣教高血糖的危害尤其不利于術后患者恢復，教育患者關注、重視血糖管理，加快康復。

3 討論

雖然早期的文獻均報道認為，在沒有藥物相互作用的情況下，大劑量使用氟康唑的安全性和患者的耐受性是較好的。但近年來文獻報道可見，氟康唑大劑量使用于患處藥物作用濃度較少的中樞系統(tǒng)、眼內以及心血管等系統(tǒng)。該例近平滑念珠菌血癥的患者，在接受日負荷劑量1200 mg的抗真菌治療后，出現(xiàn)了大汗的藥物不良反應，雖未造成嚴重的不良后果，但這已是一個身體發(fā)出的危險信號。當明確近平滑念珠菌血癥的診斷后，應根據患者的病情、用藥史、藥敏結果及該菌群本身的生物學特性等綜合評估患者對氟康唑的敏感性。并參考權威指南、藥敏監(jiān)測結合患者自身的情況決定氟康唑劑量，而非唯高劑量是從。同時因近平滑念珠菌易在導管及其他植入裝置中形成生物膜，并通過植入裝置源源不斷的入血，造成血行性感染，故導管的清除，對念珠菌血癥的治療有重要意義。

在該病例的監(jiān)護及學習過程中，我也體會到，作為臨床藥師，當我們對臨床的用藥有異議時，我們不能僅憑說明書說話，應該使用強有力的文獻及臨床實例來說服醫(yī)生。亦可以通過藥學監(jiān)護，從排除藥物的相互作用及減少其他用藥風險等多方面入手優(yōu)化治療方案，保障患者用藥安全。另外，進行用藥教育，也是我們發(fā)揮重要作用，服務于患者，服務于臨床的重要途徑。

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