無菌性膿尿預(yù)測靜脈注射人免疫球蛋白無反應(yīng)型川崎病及急性期冠脈損傷的應(yīng)用價值

劉衡， 崔玉霞， 楊振中

川崎病是一種主要發(fā)生于5歲以下兒童的發(fā)熱性疾病，其病因尚不清楚，一般認(rèn)為是個體在遺傳易感基礎(chǔ)上，因感染或環(huán)境因素激活免疫系統(tǒng)而導(dǎo)致的一種全身性血管炎，全身多個器官包括冠狀動脈、心臟、關(guān)節(jié)、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、腎臟等均可受累[1]。靜脈注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可使大多數(shù)患兒發(fā)熱迅速緩解，并降低冠狀動脈損傷風(fēng)險，但部分患兒表現(xiàn)為IVIG無反應(yīng)型川崎病，其發(fā)生冠脈損傷的風(fēng)險亦明顯增加[2]。無菌性膿尿是川崎病在泌尿系統(tǒng)的表現(xiàn)之一，目前認(rèn)為有助于川崎病的診斷[3]，但是否有助于預(yù)測患者發(fā)生IVIG無反應(yīng)型川崎病及并發(fā)冠脈損傷國內(nèi)外鮮有報道，現(xiàn)對本院2010～2016年收治的256例川崎病患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，分析無菌性膿尿的臨床特點、與川崎病嚴(yán)重程度的關(guān)系及其對預(yù)后判斷的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年2月至2016年5月在貴州省人民醫(yī)院兒科收治的且臨床資料完整的川崎病患兒256例，將患兒分為無菌性膿尿組88例與無膿尿組168例。無菌性膿尿組中男52例，女36例。無膿尿組中男106例，女62例。兩組患兒在性別方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 川崎病的診斷參照2006年我國川崎病專題討論會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。無菌性膿尿診斷標(biāo)準(zhǔn)：尿白細(xì)胞>10個/μL，但尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性[4]。IVIG無反應(yīng)型川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：IVIG治療[1 g/(kg·d)，連續(xù)給藥2 d]后36 h發(fā)熱不退(體溫≥38 ℃)或給藥后2～7 d發(fā)熱再現(xiàn)并除外繼發(fā)感染情況。冠脈損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：<5歲兒童冠狀動脈內(nèi)徑≥3 mm，≥5歲兒童冠狀動脈內(nèi)徑≥4 mm；或某一節(jié)段內(nèi)徑大于鄰近節(jié)段1.5倍以上。

1.3 觀察指標(biāo) 每例患兒發(fā)病時月齡、IVIG治療后退熱時間、IVIG治療前實驗室指標(biāo)：谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血鈉。如上述指標(biāo)檢測不止一次，則選其最高值(總膽紅素、AST、ALT、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù))或最低值(血小板計數(shù)、血鈉)。收集起病30 d內(nèi)超聲心動圖結(jié)果。參照文獻(xiàn)[5]計算Kobayashi評分。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 256例患兒中，無菌性膿尿88例，其中<1歲93例患兒中發(fā)生膿尿50例(53.8%)，≥1歲163例患兒中發(fā)生膿尿38例(23.3%)；不完全型川崎病48例；IVIG無反應(yīng)型川崎病39例；急性期冠脈損傷42例。所有膿尿患兒尿培養(yǎng)均陰性，26例膿尿患兒尿培養(yǎng)前曾使用抗菌藥物，但開始抗生素治療至采集尿樣間隔時間均較短，藥物影響較小，且結(jié)合患兒川崎病癥狀及按川崎病治療后反應(yīng)，按一元論的診斷原則，不考慮泌尿系感染。

2.2 兩組患兒實驗室資料比較 無菌性膿尿組的中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、C反應(yīng)蛋白、AST顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患兒白細(xì)胞計數(shù)、血沉、血紅蛋白、血鈉、血小板計數(shù)、ALT、總膽紅素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒實驗室資料比較

注：與無菌性膿尿組比較，at=2.833,3.029,5.621，P<0.05。

2.3 兩組患兒臨床特征及治療反應(yīng)比較 兩組患兒的性別構(gòu)成、不完全型川崎病發(fā)生率及冠脈損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。無菌性膿尿組中位月齡小于無膿尿組，且<1歲占比較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。無菌性膿尿組Kobayashi評分、評估為IVIG無反應(yīng)高風(fēng)險者(Kobayashi≥5分)百分比、IVIG治療后退熱時間、實際IVIG無反應(yīng)型川崎病發(fā)生率均高于無膿尿組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床特征及治療反應(yīng)比較

注：與無菌性膿尿組比較，aZ=-2.136，bt=2.420,2.782，cχ2=3.945，24.339，7.732，P<0.05。

2.4 尿白細(xì)胞數(shù)預(yù)測IVIG無反應(yīng)型川崎病的ROC曲線 見圖1。

圖1 尿白細(xì)胞數(shù)預(yù)測IVIG無反應(yīng)型川崎病的ROC曲線

圖1可見，ROC曲線下面積為0.699，95%CI:0.571～0.827，P<0.01。尿白細(xì)胞計數(shù)>27個/μL為ROC最佳截斷值，對應(yīng)特異性52.2%，敏感性81.0%。

3 討論

川崎病的病因尚不清楚，其診斷建立于一系列臨床表現(xiàn)之上，無特異性診斷試驗，易誤診漏診。川崎病可引起全身多系統(tǒng)損害，故除皮膚、黏膜、淋巴結(jié)、心血管系統(tǒng)之外的其他非特異的臨床表現(xiàn)亦有助于診斷的確立及協(xié)助鑒別診斷。川崎病的泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)包括膿尿、急性腎衰竭、溶血尿毒綜合征、急性腎炎綜合征、腎病綜合征、腎小管功能異常等[4]，其中以無菌性膿尿最為多見。無菌性膿尿并非川崎病特異性表現(xiàn)，但川崎病患者無菌性膿尿發(fā)生率及中位尿白細(xì)胞數(shù)高于其他非泌尿系感染發(fā)熱患者[6]，因此具有一定診斷參考價值。文獻(xiàn)報道川崎病患者無菌性膿尿的發(fā)生率為30%～80%[4]，差異較大，可能與地域、人種、樣本量、膿尿標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，本組病例以尿白細(xì)胞計數(shù)>10個/μL作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，無菌性膿尿33.6%，與上海地區(qū)22.6%(420例，膿尿標(biāo)準(zhǔn)：>5個白細(xì)胞/高倍視野)[7]及臺北地區(qū)33%(145例，未說明膿尿標(biāo)準(zhǔn))[8]的發(fā)生率較為接近。本研究中兩組患兒的性別構(gòu)成無明顯差別，但不同年齡段無菌性膿尿發(fā)生率有顯著差異，<1歲為53.8%，1歲以上為23.3%，無菌性膿尿組的中位年齡小于無膿尿組，可能與前組病例中<1歲占比較高有關(guān)。Liu等[8]的研究發(fā)現(xiàn)嬰兒發(fā)生不完全型川崎病及冠脈損傷的比例較高，因此，為減少冠脈損傷的發(fā)生，對臨床表現(xiàn)不典型的發(fā)熱伴尿白細(xì)胞計數(shù)增高的患兒，尤其是1歲以下嬰兒，若抗感染治療無效、炎癥指標(biāo)升高，應(yīng)考慮無菌性膿尿及不完全型川崎病的可能，積極尋找川崎病證據(jù)，早期診斷、及時治療。不過，膿尿的出現(xiàn)雖有助于不完全型川崎病的診斷，但本研究數(shù)據(jù)顯示，典型川崎病與不完全型川崎病無菌性膿尿發(fā)生率無明顯差異。

在冠脈擴張性疾病中，中性粒細(xì)胞可通過釋放彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、氧自由基及多種水解酶導(dǎo)致血管組織損傷，有研究顯示，急性期中性粒細(xì)胞百分比或中性/淋巴比值增高者發(fā)生IVIG無反應(yīng)型川崎病及冠脈損傷的風(fēng)險增加[9-10]。C反應(yīng)蛋白是一種急性期反應(yīng)蛋白，與炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。肝臟血管豐富，川崎病全身性血管炎易累及肝臟，導(dǎo)致外周血AST增高。對比兩組患兒實驗室資料發(fā)現(xiàn)，無菌性膿尿組中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白、AST高于無膿尿組，提示前者炎癥反應(yīng)更重，由此推測其發(fā)生IVIG無反應(yīng)型川崎病和(或)冠脈損傷風(fēng)險會增高，為驗證該假設(shè)，本研究進(jìn)一步比較了兩組患兒對IVIG治療的反應(yīng)及急性期并發(fā)冠脈損傷的情況。

文獻(xiàn)報道10%～20%病例表現(xiàn)為IVIG無反應(yīng)型川崎病，為預(yù)測患者對IVIG的反應(yīng)，研究者們選取易于獲得的臨床及實驗室指標(biāo)建立評分體系，如Kobayashi、Sano、Egami評分法，其中最具代表性的Kobayashi評分法，研究認(rèn)為Kobayashi評分≥5分者發(fā)生IVIG無反應(yīng)型川崎病風(fēng)險增高[5]。Park等[11]報道，IVIG無反應(yīng)型川崎病無菌性膿尿發(fā)生率高于IVIG敏感型川崎病(63.3%vs24%，P<0.001，OR值1.714)，本研究發(fā)現(xiàn)，無菌性膿尿組IVIG治療后退熱時間、Kobayashi評分、Kobayashi評分≥5分者占比以及IVIG無反應(yīng)型川崎病發(fā)生率均大于無膿尿組，進(jìn)一步繪制ROC曲線，計算ROC曲線下面積為0.699，最佳截斷值為27個/μL，特異性52.2%，敏感性81.0%，提示尿白細(xì)胞>27個/μL對預(yù)測IVIG治療反應(yīng)有一定價值，敏感性尚可，但特異性稍差。

冠脈損傷是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死、猝死等并發(fā)癥[12]。Yilmazer等[13]認(rèn)為無菌性膿尿是持續(xù)性冠脈損傷的危險因素(多因素Logistics回歸分析，P=0.046)，但該研究僅納入43例患者，本研究納入256例患者，結(jié)果顯示，無菌性膿尿組急性期冠脈損傷發(fā)生率為20.5%，高于無膿尿組冠脈損傷發(fā)生率14.3%，但無統(tǒng)計學(xué)差別。

綜上所述，無菌性膿尿為川崎病常見臨床表現(xiàn)，尤以嬰兒期發(fā)生率為高，對川崎病的早期診斷、減少漏診有一定幫助。無菌性膿尿的出現(xiàn)提示體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能更重，發(fā)生IVIG無反應(yīng)型川崎病風(fēng)險增高，但對冠脈損傷的發(fā)生無明確預(yù)后判斷價值。

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