二甲雙胍聯合非諾貝特對非酒精性脂肪性肝炎患者胰島素抵抗指數和氧化應激反應的影響*

勞雪蓮，韋良宏，陳海東，沈麗麗

（廣西壯族自治區欽州市第一人民醫院消化內科，廣西 欽州 535000）

非酒精性脂肪性肝炎（non－alcoholic steatohepatitis，NASH）是指無過量飲酒史的患者伴有肝小葉內混合性炎性細胞浸潤和肝實質細胞發生脂肪性病變的一種慢性肝病，我國NASH的發病率僅次于病毒性肝炎，是影響國民健康較常見的疾病之一，嚴重者可進展成隱匿性肝硬化甚至肝癌[1]。NASH的發病機制較復雜且尚不明確，目前普遍認為胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和氧化應激反應形成的“二次打擊”學說是造成NASH最主要的病理機制[2]。因此，改善IR和抑制炎性反應是治療NASH的首要目標[3]。目前，臨床特異性治療NASH的藥物較少，積極探索發病機制及有效的治療手段成為NASH領域的重要課題[4]。二甲雙胍作為強效降血糖藥和胰島素增敏劑，可降低患者肝臟游離脂肪酸（free fat acids，FFA）和炎性因子的水平，從而延緩肝細胞脂肪性病變[5]。非諾貝特屬于氯貝丁酸衍生物，可降低三酰甘油（TG）的水平及機體氧化應激反應[6]。目前，臨床關于二甲雙胍聯合非諾貝特治療NASH的療效尚存在較大爭議，本研究中對比二甲雙胍聯合非諾貝特和單藥治療NASH的療效及對IR和氧化應激指標的影響，為治療NASH提供新的方案。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》關于 NASH的診斷標準[7]；經血常規、尿常規、肝功能檢查及肝臟影像學檢查，符合診斷標準；臨床資料完整；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：酒精性、藥源性、肝病毒感染性、自身免疫性肝疾病；急性感染、創傷或各種應激情況；糖尿病、心肌梗死、冠心病、高血壓、甲狀腺功能亢進、系統性紅斑狼瘡等疾病；肝硬化、肝癌、肝性腦病；長期酗酒；近1個月規律應用調脂藥物、抗氧化維生素、糖皮質激素、雌激素類等；精神障礙，智力異常；對受試藥物過敏及不能耐受。

病例選擇與分組：選擇醫院消化內科2017年1月至7月確診并收治的NASH患者112例，按隨機數字表法分為A組31例，B組34例，C組47例。另選擇同時期在我院體檢中心進行健康體檢的健康受試者25例，作為對照組（D組）。4組受試者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

表1 4組受試者一般資料比較

1．2 方法

所有患者均進行基礎治療，包括飲食干預、適當運動等，調整患者心態，消除負面情緒和心理負擔，保證正常休息，給予甘草酸二銨腸溶膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20040628，規格為每粒50 mg），每次150 mg，每日3次，進行肝降酶治療。A組患者口服二甲雙胍緩釋片（商品名倍順，成都恒瑞制藥有限公司，國藥準字H20030952，規格為每片0．5 g），每次 0．5 g，每日 1次。B組患者口服非諾貝特膠囊（商品名力平之，法國利博福尼制藥公司，國藥準字H20140369，規格為每粒 0．2 g），每次 0．2 g，每日 1次。C組患者每日晨服二甲雙胍，晚餐時隨餐服用非諾貝特，劑量同A組和B組。3組療程均為3個月。D組受試者不作任何治療。

1．3 觀察指標

安全性指標：于治療前和治療結束后5 d，抽取受試者空腹靜脈血，過夜禁食12 h后，次日晨取坐位，取肘靜脈血，加入枸櫞酸鈉抗凝，4℃ 3 000 r／min離心10 min，分離血漿，于－80℃冰箱保存，血標本采集完畢后測量身高、體質量及血壓。

實驗室指標：采用Beckman全自動生化分析儀檢測血常規生化指標，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉移酶（GGT）。

肝臟B超檢查[8]：采用Phillip HD7型超聲診斷儀觀察肝臟形態、輪廓、肝實質回聲、遠場回聲、出肝表面回聲線、肝內管狀結構、肝內強回聲結節共7項指標，并進行量化評分。分數越高，肝臟脂肪變性越嚴重。

胰島素抵抗指數（HOMA－IR）[9]：根據 1985年由Matthew提出并簡化后的應用穩態模式評估，HOMA－IR＝空腹血糖(FBG)× 空腹胰島素濃度（FIns，U ／mL） ／22．5，≥2．69時考慮存在胰島素抵抗。

氧化應激指標：采用酶聯免疫吸附檢測（ELISA）試劑盒檢測患者血清中超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平，試劑盒購自上海基免實業有限公司。

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 3組患者肝臟B超檢查結果評分比較（，分）

表2 3組患者肝臟B超檢查結果評分比較（，分）

注：與 A 組治療后比較，aP ＜0．05；與 B 組治療后比較，bP＜0．05。下表同。

組別A組（n＝31）B組（n＝34）C組（n＝47）F值P值治療前9．41 ± 1．26 9．35 ± 1．18 9．24 ± 0．96 1．364 0．151治療后6．98 ± 0．91 7．02 ± 1．05 4．93 ± 0．87ab 5．471 0．029 t值4．763 6．128 6．965 P值0．023 0．019 0．014

表3 4組受試者HOMA－IR比較（）

表3 4組受試者HOMA－IR比較（）

注：與 C 組治療后比較，cP ＜0．05。

組別A組（n＝31）B組（n＝34）C組（n＝47）D組（n＝25）F值P值治療前3．49 ± 0．46 3．41 ± 0．53 3．46 ± 0．47－1．676 0．127治療后2．79 ± 0．57 2．98 ± 0．38 2．31 ± 0．34ab 2．01 ± 0．40abc 5．197 0．036 t值4．738 1．224 6．315 P值0．032 0．050 0．018

表4 4組受試者肝功能指標比較（，U／L）

表4 4組受試者肝功能指標比較（，U／L）

組別 ALT AST GGT A 組（n＝31）B組（n＝34）C組（n＝47）D 組（n＝25）F值P值治療前116．74 ± 33．86 114．49 ± 30．22 112．98 ± 29．35－1．117 0．162治療后55．77 ± 22．31 54．68 ± 23．74 39．68 ± 14．76ab 36．07 ±3．51ab 6．983 0．027 t值5．011 5．124 8．437 P值0．031 0．030 0．004治療前58．77 ± 15．31 57．68 ± 14．74 57．13 ± 14．29－1．194 0．156治療后48．19 ± 12．65 46．73 ± 13．52 33．25 ± 9．84ab 29．54 ± 6．92ab 7．968 0．013 t值2．975 4．203 5．678 P值0．041 0．032 0．014治療前81．64 ± 27．15 83．52 ±29．24 80．49 ± 30．22－1．818 0．077治療后64．08 ± 19．27 63．47 ± 24．35 41．29 ± 15．62ab 35．31 ± 11．46ab 8．983 0．011 t值5．437 5．302 7．469 P值0．026 0．027 0．006

表5 4組受試者血清SOD和MDA水平比較（）

表5 4組受試者血清SOD和MDA水平比較（）

組別 SOD(U ／g)A組（n＝31）B組（n＝34）C組（n＝47）D組（n＝25）F值P值治療前69．75 ± 36．34 72．81 ± 21．46 71．26 ± 23．49－1．397 0．214治療后87．18 ± 37．42 91．73 ± 31．84 106．38 ± 40．62ab 115．74 ± 28．75ab 6．759 0．029 t值5．638 6．725 9．371 MDA(nmol／L)P值0．024 0．011 0．001治療前6．54 ± 1．31 6．71 ± 1．29 6．62 ± 1．42－0．986 0．325治療后5．24 ± 0．99 5．15 ± 1．07 4．08 ± 0．73ab 3．96 ± 0．84ab 7．613 0．017 t值3．869 3．417 5．221 P值0．039 0．040 0．028

表6 HOMA－IR，SOD，MDA與肝臟B超評分結果相關性分析

3 討論

肥胖、血脂升高、2型糖尿病均屬NASH的重要危險因素，因此，NASH也逐漸成為威脅人類健康的主要原因之一[10]。NASH是指除了酒精因素和其他明確的肝損傷因素以外肝細胞發生大泡性脂肪性病變。關于NASH的發病機制尚不明確，但“二次打擊”學說是目前接受程度最高的發病機制假說。胰島素抵抗導致脂肪酸和TG在肝臟內大量蓄積，易引發單純脂肪肝，這是“第一次打擊”；脂肪大量蓄積繼而引起過度氧化應激反應，損傷線粒體功能，促使炎性因子大量分泌，導致肝細胞進一步發生炎性反應，嚴重者可導致肝細胞纖維化壞死[11]。

目前，臨床治療NASH的藥物主要包括胰島素增敏劑、調脂藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、保肝降酶藥等[12]。其中，二甲雙胍是主要的胰島素增敏劑，可通過抑制葡萄糖經腸道吸收，同時增加周圍組織對胰島素的敏感性，促進葡萄糖的吸收和利用，降低肝臟內脂質的聚集[13]。非諾貝特屬強效調脂藥，具有抗炎、抗氧化作用，可促進肝臟脂質代謝。目前，對于貝特類藥物用于NASH存有明顯爭議，有學者認為，調脂類藥物可促使脂質在肝臟中代謝，增加肝臟負擔[14]。本研究中探討二甲雙胍聯合非諾貝特對NASH患者肝功能、胰島素抵抗及氧化應激反應的影響，為胰島素增敏劑聯合調脂藥的臨床應用提供參考。結果顯示，聯合用藥組患者肝功能改善情況及胰島素抵抗和氧化應激水平均較治療前有明顯改善，且臨床療效優于單藥治療組。提示其主要作用機制可能為二甲雙胍聯合非諾貝特可降低胰島素抵抗和氧化應激反應有關。

正常情況下，機體肝臟脂肪合成和代謝處于動態平衡中，若發生IR則會抑制脂肪合成，促使脂肪分解，大量產生游離脂肪酸，導致TG在肝內大量蓄積，損傷肝臟細胞；肝細胞受損后，胰島素受體表達受到明顯影響，增加胰島素抵抗性[15]。肝臟內吸收大量脂肪酸后，易生成活性氧自由基，損傷線粒體膜，同時促使巨噬細胞釋放炎性因子，誘發炎性反應；炎性因子可刺激肝星形細胞分化，促使細胞外基質合成，引發肝細胞纖維化病變。二甲雙胍和非諾貝特可通過刺激細胞內胰島素受體酪氨酸激酶的活性，增加胰島素敏感性，改善肝臟內脂質代謝紊亂，減少游離脂肪酸和炎性因子對干細胞的損傷，降低血清TC和TG水平，發揮調血脂和抗炎作用[16]。

綜上所述，二甲雙胍聯合非諾貝特通過降低患者胰島素抵抗及氧化應激反應，可有效改善NASH患者的血脂代謝情況和腎功能損傷，具有良好的臨床推廣價值。

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