多靶點治療對難治性腎病綜合征患者腎功能及免疫功能的影響

張瑜琪

（湖北省孝感市中心醫院腎內科，湖北 孝感 432000）

難治性腎病綜合征（RNS）是指對激素治療無效或對激素產生依賴，疾病反復發作的特殊原發性腎病綜合征（NS），占 NS的30% ～50%[1]。該病易引起腎小球硬化或腎間質纖維化，進而引起慢性腎衰竭，嚴重損害腎功能，對患者生命安全造成重大威脅[2]。RNS治療困難，目前并無特殊有效方法，臨床常用藥物為環磷酰胺，但效果一般。患者T淋巴細胞轉化紊亂與RNS發生、發展密切相關，是導致RNS難以治愈的重要原因[3]。本研究中采用潑尼松、嗎替麥考酚酯膠囊和他克莫司聯合治療RNS，觀察了臨床療效及對患者腎功能、T淋巴細胞水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合原發性NS診斷標準[4]；年齡 20～75歲；原發性NS病程超過半年；潑尼松正規治療8周無療效或療效甚微；疾病反復發作，短療程者半年內復發2次或1年內復發3次；對激素產生依賴，用藥減量或停止后4周內復發，恢復用量或再次用藥后有治療效果，并重復3次及以上；本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：由全身性疾病引起的繼發性腎病；嚴重心、肺、肝功能不全；過敏體質；妊娠及哺乳期；合并惡性腫瘤；合并血液系統疾病；不宜接受激素治療。

病例選擇與分組：選擇我院2014年1月至2016年7月收治的RNS患者92例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各46例。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

1．2 方法

兩組患者均給予常規對癥治療，包括抗凝、補鈣等。對照組患者給予醋酸潑尼松片（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字 H42022111，規格為每片5 mg），起始劑量60 mg／d，晨服，每日 1次，連續用藥 8周后減少劑量，每周遞減 5 mg ／d，減至 20 mg ／d 后，每周遞減 5 mg，直至停藥；注射用環磷酰胺（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字 H20093393，規格為每支 0．5 g）12 mg ／kg，靜脈滴注，每次用藥間隔1 d，連續用藥12個月。觀察組患者給予醋酸潑尼松片,起始劑量為 60 mg／d，晨服，每日1次，連續用藥4周后將劑量減少，每2周遞減 5 mg／d，減至 20 mg／d 后，每 2 周遞減 2．5 mg，直至停藥；嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H20031240，規格為每粒 0．25 g）和他克莫司膠囊（Astellas Pharma Co．Limited， 進 口 藥 品 注 冊 證 號H20090694，規格為每粒1 mg）聯合治療。體質量50 kg以下，嗎替麥考酚酯 0．75 g ／d，他克莫司 3 mg ／d；體質量50 kg 及以上，嗎替麥考酚酯 1．0 g／d，他克莫司 3 mg／d，分早、晚2次空腹口服，服用時間間隔12 h，連續用藥6個月，之后將劑量調整為嗎替麥考酚酯0．5 g／d，他克莫司 2 mg／d，分早、晚 2次空腹口服，服用時間間隔12 h，連續用藥6個月。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝46）

1．3 觀察指標與療效判定標準[5]

檢測患者治療前后血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，并收集尿液，檢測24 h尿蛋白定量。采用BD FACSCountTM型T淋巴細胞計數儀檢測患者治療前后血清 CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋水平。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者治療前后炎性因子血白細胞介素（IL)10和尿IL－6水平。記錄患者不良反應發生情況。

完全緩解：原發性NS臨床癥狀消失，連續3次24 h尿蛋白 ＜ 0．3 g，血清白蛋白 ＞ 35 g／L；顯著緩解：原發性NS臨床癥狀明顯緩解，連續3次24 h尿蛋白＜1．0 g，血清白蛋白＞35 g／L；部分緩解：原發性 NS臨床癥狀部分緩解，24 h尿蛋白定量降低至基礎水平50%以下，且 ＜ 3．0 g，血清白蛋白 ＜ 35 g／L；無效：未達到以上要求。以前三者合計為總有效。

1．4 統計學處理

采用SPSS 20．0統計軟件分析。計量資料以表示，行 t檢驗；計數資料以百分比表示，行 χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。觀察組患者發生惡心、嘔吐9例，血糖升高4例，白細胞減少3例，不良反應發生率為34．78%；對照組患者發生惡心嘔吐11例，血糖升高3例，白細胞減少5例，不良反應發生率為41．30%。兩組比較，差異無統計學意義（χ2＝0．415，P ＞ 0．05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n＝46]

表3 兩組患者治療前后腎功能比較（，n＝46）

表3 兩組患者治療前后腎功能比較（，n＝46）

SCr（μmol／L） BUN（μmol／L） 24 h尿蛋白（g）組別觀察組對照組t值P值治療前528．71 ± 127．45 543．42 ± 136．97治療后325．14 ± 78．26 389．54 ± 84．38 3．795 0．000 t值9．232 6．487 P值0．000 0．000治療前16．54 ± 3．59 16．89 ± 4．03治療后11．37 ± 2．74 13．65 ± 3．39 3．548 0．001 t值7．764 4．173 P值0．000 0．000治療前0．28 ± 0．09 0．30 ± 0．10治療后0．15 ± 0．05 0．23 ± 0．07 6．307 0．000 t值8．564 3．889 P值0．000 0．000

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞水平比較（，%，n＝46）

表4 兩組患者治療前后T淋巴細胞水平比較（，%，n＝46）

組別 CD4＋觀察組對照組t值P值治療前40．67 ± 4．16 40．93 ± 3．89治療后54．57 ± 5．22 50．99 ± 5．05 3．343 0．001 t值14．124 10．704 P值0．000 0．000治療前49．14 ± 3．08 51．01 ± 3．27 CD8＋CD4＋ ／CD8＋治療后33．27 ± 2．94 39．55 ± 3．01 10．123 0．000 t值25．279 17．488 P值0．000 0．000治療前1．23 ± 0．32 1．24 ± 0．31治療后1．86 ± 0．46 1．61 ± 0．47 2．578 0．012 t值7．625 4．457 P值0．000 0．000

表5 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（，pg／mL，n＝46）

表5 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（，pg／mL，n＝46）

組別 血IL－10尿IL－6觀察組對照組t值P值治療前90．53 ± 18．44 93．26 ± 20．75治療后44．19 ± 10．86 58．94 ± 14．03 5．639 0．000 t值14．686 9．293 P值0．000 0．000治療前96．36 ± 20．72 98．19 ± 19．04治療后39．84 ± 8．63 57．11 ± 11．82 8．003 0．000 t值17．079 12．432 P值0．000 0．000

3 討論

RNS是臨床較常見的慢性腎臟疾病，糖皮質激素聯合環磷酰胺是其首選治療方案，但不良反應多，且預后較差，療效并不理想[6]。多靶點治療是近年來新提出的一種治療思路，是將不同作用機制的藥物作用于疾病不同位點，對多處靶點進行對應治療，對比常規劑量治療，其所用藥物劑量明顯減少，能有效減輕不良反應，且療效明顯提升[7－8]。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率顯著高于對照組，且治療后SCr，BUN及24 h尿蛋白水平均顯著低于對照組，表明三者聯用治療總有效優于單一抑制劑治療，能明顯提高療效，顯著改善患者腎功能。潑尼松為常用激素類藥物，具有抗炎作用，能降低毛細血管壁和細胞膜通透性，減少炎性滲出，還可抑制組胺和其他毒性物質釋放，不良反應小；嗎替麥考酚酯為霉酚酸的酯類衍生物，是抗代謝免疫抑制劑，對T淋巴細胞增殖具有調節作用，可提高機體免疫能力；他克莫司為新型免疫抑制劑，是器官移植和自身免疫疾病治療常用藥物[9－11]。觀察組患者治療后的 CD4＋，CD4＋／CD8＋水平顯著高于對照組患者，CD8＋水平顯著低于對照組患者，表明多靶點治療可有效改善患者免疫功能，提高機體抵抗力。RNS不僅與免疫抑制相關，還與炎性反應有關，炎性因子會刺激細胞釋放大量炎性介質，使腎小球系膜細胞增殖，加重病情[12]。IL－10和IL－6均為重要炎性指標，會使免疫功能紊亂，影響免疫平衡[13－14]。觀察組患者治療后的血 IL－10和尿IL－6水平均顯著低于對照組，提示多靶點治療能減輕炎性反應，促進機體免疫調節。兩組患者不良反應無顯著差異，表示多靶點治療并不會增加不良反應，安全性較高。

綜上所述，多靶點治療RNS效果較好，可顯著改善患者腎功能和T淋巴細胞水平，調節免疫功能，降低機體炎性反應，且不良反應少，值得臨床推廣。

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