埃索美拉唑為基礎的三聯療法治療Hp陽性十二指腸壺腹潰瘍的Meta分析

陳四喜，李遠發

十二指腸潰瘍是一種常見的消化系統疾病，約占整個消化性潰瘍的80%，幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染和胃酸是消化性潰瘍最重要的致病因子，成功根除Hp和抑酸能顯著降低潰瘍復發率。對于Hp的根除和十二指腸壺腹潰瘍的治療，目前在以PPI為基礎的根除Hp的治療中，最常用的是奧美拉唑聯合2種抗生素。臨床上PPI使用一般在4～6 W，時間相對較長，有時候患者依從性差，容易導致復發。因此快速、短程愈合潰瘍顯得重要，近年來埃索美拉唑作為一種新的PPI應用于臨床，其抗酸作用強，能快速愈合潰瘍，能縮短療程［1］。目前國內鮮見系統評價分析以埃索美拉唑為基礎的治療Hp陽性的十二指腸壺腹潰瘍的愈合率和幽門螺桿菌清除率，該次研究旨在于系統評價其對潰瘍的愈合率、Hp清除率。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 筆者系統檢索和評價了中、英文已發表的隨機對照試驗論文。以英文關鍵詞“Peptic ulcer；Duodenal ulcer；Helicobacter pylori；Esomeprazole；Omeprazole”檢索Cochrane臨床試驗對照資料庫（—2014）、MEDLINE （1966 年 11 月—2014 年8月）、EMBASE（1992年—2014年 8月）；以中文關鍵詞“消化性潰瘍；十二指腸壺腹潰瘍；幽門螺桿菌；埃索美拉唑；奧美拉唑”檢索中國生物醫學文獻光盤數據庫（1979年11月—2014年8月）、中文期刊全文數據庫（1979年—2014年8月）。由2名研究者獨立選擇論文并提取資料。 在意見分歧時，通過討論解決。檢索步驟：首先檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane中心數據庫、中國生物醫學文獻光盤數據庫、中文期刊全文數據庫的隨機對照試驗，之后運用所有相關主題詞和關鍵詞檢索數據庫。先閱讀摘要，對初步符合者，則進一步閱讀全文，最后確定是否符合納入標準。

1.2 文獻納入標準 （1）所有以埃索美拉唑為基礎三聯治療Hp陽性十二指腸壺腹潰瘍的已發表的中文和英文隨機對照試驗論文。（2）納入的患者均被診斷為Hp陽性十二指腸壺腹潰瘍，潰瘍大小、數量不限；患者年齡不限，性別不限。（3）試驗組使用埃索美拉唑聯合阿莫西林、克拉霉素治療，對照組使用奧美拉唑聯合阿莫西林、克拉霉素對照治療。

1.3 文獻排除標準 包括：抗生素不是阿莫西林、克拉霉素的試驗；單獨使用埃索美拉唑與奧美拉唑對照的研究；有隨機無對照或有對照無隨機的試驗；干預前后對比的試驗及回顧性研究；病例報告；以及質量學評價等級為C級的研究。

1.4 療效結果評價 潰瘍愈合率，指治療結束后4 W潰瘍達到紅色或者白色瘢痕期患者的百分比；Hp清除率是指治療結束后4 W快速尿素酶試驗和C14呼氣試驗陰性患者的百分比。不良反應是指干預措施所引起的癥狀和并發癥。

1.5 文獻質量評價 2名研究者獨立按照Straus等［2］的臨床試驗真實性指標來評價所有 RCTs：（1）隨機方法是否正確；（2）隨機方案是否隱匿；（3）對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；（4）試驗開始各組基線資料是否相似；（5）是否采用意向治療分析；（6）是否采用盲法。完全滿足上述標準的論文為A級，發生各種偏倚的可能最小；部分（至少達到3條）滿足上述質量標準的為B級，發生偏倚的可能性為中度；完全不能滿足上述質量標準的為C級，發生偏倚的可能性為高度。對于評價結果有差異的文獻，再次閱讀全文后再討論解決。

1.6 資料提取 閱讀全文后進行資料提取，內容包括樣本的入選標準和樣本量、隨機方法、研究對象的基線資料，藥物劑量和使用方法，隨訪的時間，病例流失率以及兩組治療藥物的效果和不良反應評價情況。如原文中未報道標準差，則根據Cochrane Handbook方法將所提供的可信區間和t值轉換成均數±標準差（95%CI）。

1.7 資料分析 采用Cochrane協作網提供的Rev Man5.2統計軟件作Meta分析。通過卡方檢驗確定研究指標間是否存在異質性。對P＞0.1的資料，認為多個同類研究具有同質性，即選用固定效應模型進行Meta分析；對P＜0.1的資料，則選擇隨機效應模型，分別對潰瘍愈合率、Hp清除率和不良反應率進行分析，所有分析均計算95%CI。采用RevMan5.2軟件檢驗漏斗圖的對稱性，對納入文獻超過5篇的指標進行發表偏倚描述。

2 結果

2.1 一般情況 初步檢索出107篇文獻，其中中文文獻94篇，英文文獻13篇。剔除其中綜述、重復文獻、回顧性和描述性研究，以及不符合納入標準的文獻。最終納入 2 篇英文文獻［3，12］和 17 篇中文文獻［4－11，13－21］。 在 19 篇文獻中，共納入 2251 例患者，試驗組1133例，對照組1118例。

2.2 方法學質量評價 在被納入的19［3－21］篇文獻中，3 篇［3，12，19］為 A 級，16 篇為 B 級。 大多數文獻未對隨機方法、分配是否隱藏進行描述，具體情況見表1。

2.3 納入文獻的干預措施和結局指標 納入的19篇文獻均描述了干預措施，絕大多數研究試驗組采用埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素短程療法，對照組有8篇文獻采用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素短程療法，其余采用序貫療法。結局指標為：潰瘍愈合率、Hp清除率、不良反應以及部分文獻對腹痛緩解情況也做了分析。具體見表2。

表1 納入文獻方法學質量評價

2.4 Meta分析結果 （1）潰瘍愈合率情況。所有文獻均對潰瘍愈合情況進行了描述，Meta分析結果：共2251例患者納入研究，P＞0.1的資料，認為多個同類研究具有同質性，即選用固定效應模型進行Meta 分析；OR 為 1.22，95%CI（0，93，1.60），P=0.15，兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發表偏倚的可能性小，具體見圖1。（2）Hp清除率情況。所有19篇文獻均描述了Hp清楚率結果，絕大多數研究通過C14呼氣試驗和快速尿素酶試驗判斷Hp的清楚情況。Meta分析結果：共2251例患者納入研究，P＞0.1的資料，認為多個同類研究具有同質性，即選用固定效應模型進行Meta分析；OR=I.09，95%CI（0.86，1.37），P=0.48，兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發表偏倚的可能性小，具體見圖2。（3）兩組不良反應的比較情況。共12篇文獻對不良反應情況提供了詳細數據，兩組不良反應均較輕，以頭暈、惡心、嘔吐、便秘等最為常見。Meta分析結果：共963例患者納入研究，P＞0.1的資料，認為多個同類研究具有同質性，即選用固定效應模型進行Meta分析；OR 為 0.90，95%CI（0.57，1.42），P=0.65；兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發表偏倚的可能性小，具體見圖3。（4）埃索美拉唑與奧美拉唑序貫療法比較。納入的19篇文獻中有8篇文獻（共1227例）采用埃索美拉唑短程（1周）與奧美拉唑序貫療法（4周）比較，該次研究也對其做了meta分析。兩組潰瘍愈合率、Hp清除率比較如下 ：OR=0.99，95%CI （0，68，1.44），P=0.97；OR=0.85，95%CI （0.62，1.16），P=0.31. 兩組在潰瘍愈合率、Hp清除率上比較沒有差異，提示埃索美拉唑短程治療也可以達到清楚Hp、愈合潰瘍的效果。

3 討論

以PPI為基礎的三聯療法是近年來應用最多的Hp根除方案。優點是患者依從性好、潰瘍愈合迅速、癥狀消失快.活動期消化性潰瘍尤為適用。阿莫西林、克拉霉素的抗菌活性在酸性環境下降低，需要在pH＞4的胃液基礎上才能有效發揮抑菌和殺菌效果。因此，聯合方案中PPI的抑酸強度和速度及其作用的穩定性對整個療效起著重要作用。埃索美拉唑是奧美拉唑的S型光學異構體，埃索美拉唑由單一S型光學異構體構成，是第一個單一光學異構體的PPI，相比于以往的PPI，其在藥代動力學和藥效學方面有明顯的優勢。埃索美拉唑口服后在小腸迅速吸收，口服后首過效應率低，生物利用度高，單次口埃索美拉唑40 mg生物利用度達64%，連續口服可達90%，服藥后血藥濃度曲線下面積明顯高于奧美拉唑［22］。既往研究顯示，在腹痛緩解速度方面，

埃索美拉唑組第1天、第2天腹痛緩解率高于奧美拉唑組（P＜0.05），同時在潰瘍愈合率、Hp根除率上也不低于傳統PPI。有研究者提出以埃索美拉唑以基礎的短程療法（1 W）取代原來的標準療法（4 W）［21］。

表2 納入文獻干預措施

圖1 兩組潰瘍愈合率比較

圖2 兩組Hp清除率的比較

圖3 兩組不良反應情況比較

圖4 埃索美拉唑與奧美拉唑序貫療法潰瘍愈合率比較

該研究結果表明，以埃索美拉唑為基礎的短程療法與奧美拉唑標準療法效果相似，在潰瘍愈合率、Hp清除率比較沒有明顯差異，不良反應方面也沒有明顯差異，兩組均能耐受。該研究還比較了埃索美拉唑短程療法與奧美拉唑序貫療法，結果表明埃索美拉唑短程療法在潰瘍愈合率、Hp清除率方面不低于奧美拉唑長程療法。既往多篇文獻提出埃索美拉唑短程療法可以取代奧美拉唑長程療法，該文對其進行系統評價，結果也一致，提示將來埃索美拉唑短程療法可能成為一種治療Hp陽性十二指腸壺腹潰瘍可以選擇的方案，既可能縮短療程，又節省費用。

該研究不足之處：（1）納入文獻質量偏低，只有三篇是A級，如大多數文獻未描述分配隱藏與否、盲法情況，可能會影響到Meta分析結果；（2）部分文獻在PPI使用的劑量及療程不一致，可能造成該研究的基線不一致，造成偏倚；（3）文獻中對不良反應的計數方式不一樣，有的文獻以不適發生次數為準，有的文獻則以發生患者例數為準，存在一定的誤差。同時，隨著抗生素的廣泛應用，克拉霉素、甲硝唑的耐藥率不斷升高，標準三聯的Hp根治率逐漸下降，目前含鉍劑的新四聯療法逐漸被應用［23，24］，但還是需要大樣本、多中心隨機對照試驗去佐證。

［1］ TULASSAY Z，KRYSZEWSKI A DITE P，et al.埃索美拉唑在十二指腸球部潰瘍中根除幽門螺桿菌和愈合潰瘍的療效［J］.中華消化雜志，2002，22（10）：618－620.

［2］ STRAUS SE.Evidence based medicine：how to practice and teach EBM［M］.3rd ed.Beijing：Beijing University Med.Press，2005：127.

［3］ TULASSAY Z1，KRYSZEWSKI A，DITE P，et al.One week of treatment with esomeprazole－based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（12）：1457－1465.

［4］陳元鴻，王婉，王皓，等.埃索美拉唑三聯與奧美拉唑三聯療法治療Hp陽性十二指腸潰瘍對比研究［J］.第一軍醫大學學報，2005，25（8）：1045－1047.

［5］史美娟，趙換.埃索美拉唑對幽門螺桿菌陽性的十二指腸球部潰瘍患者的療效分析［J］.山西醫藥雜志（下半月版），2010，39（18）：822－823.

［6］王雪萍.埃索美拉唑三聯療法治療十二指腸潰瘍的療效觀察［J］.中國臨床實用醫學，2008，2（8）：56－57.

［7］葉華曦.埃索美拉唑三聯療法治療十二指腸球部潰瘍的應用研究［J］. 實用臨床醫學，2006，7（9）：65－67.

［8］王云霄，曹玉，時萍.埃索美拉唑三聯療法治療十二指腸球部潰瘍療效分析［J］. 山東醫藥，2007，47（16）：38－39.

［9］張天恒.埃索美拉唑三聯療法治療十二指腸球部潰瘍療效觀察［J］. 中國醫藥指南，2011，9（10）：90－91.

［10］謝樹斌.埃索美拉唑三聯療法治療幽門螺桿菌相關性消化潰瘍 32 例［J］. 中國藥業，2005，14（8）：76.

［11］曠歷瓊，巴合達娜提，李悟.埃索美拉唑三聯與奧美拉唑三聯治療Hp陽性十二指腸潰瘍的對比研究［J］.現代醫藥衛生，2007，23（17）：2541－2542.

［12］譚華斌，胡萬保，吳印華，等.埃索美拉唑三聯與奧美拉唑三聯治療十二指腸潰瘍患者H.pylori陽性的對比研究［J］.河北醫科大學學報，2011，32（2）：138－140.

［13］姜勁松.埃索美拉唑三聯治療86例十二指腸球部潰瘍療效觀察［J］. 中外健康文摘，2012，9（40）：45－46.

［14］左國文，覃柳，陳琳.埃索美拉唑為主三聯短程治療十二指腸球部潰瘍療效觀察［J］. 廣西醫科大學學報，2005，22（1）：52－53.

［15］張映甜，江穎，平麗，等.埃索美拉唑與奧美拉唑三聯療法根治幽門螺桿菌的療效比較［J］. 廣東藥學院學報，2004，20（5）：561－563.

［16］李振山，尹玲，王少華，等.埃索美拉唑與奧美拉唑三聯療法治療十二指腸球部潰瘍的成本－效果分析［J］.泰山醫學院學報，2009，30（12）：943－945.

［17］王超，范瑞琴.埃索美拉唑與奧美拉唑三聯療法治療十二指腸球部潰瘍的愈合率及Hp根除率比較［J］.長江大學學報（自然科學版），2008，5（4）：21－23.

［18］劉燕.埃索美拉唑與奧美拉唑治療十二指腸球部潰瘍的療效對比［J］. 內蒙古醫學雜志，2011，43（9）：1114－1115.

［19］周東華.埃索美拉唑治療HP陽性十二指腸球部潰瘍的療效觀察［J］. 實用臨床醫學，2007，8（1）：19－22.

［20］周建華，方黎明.奧美拉唑三聯療法治療幽門螺桿菌相關性消化性潰瘍復發效果觀察［J］. 現代實用醫學，2013，25（10）：1153－1154.

［21］ SUBEI IM，CARDONA HJ，BACHELET E，et al，One week of esomeprazole triple therapy vs 1 week of omeprazole triple therapy plus 3 weeks of omeprazole for duodenal ulcer healding in Helicobacter pylori－positive patients［J］.Dig Dis Sci，2007，52（6）：1505－1512.

［22］楊麗，嚴寶霞.埃索美拉唑的藥動學［J］.中國新藥雜志，2004，13（5）：512.

［23］ SUGANO K，TACK J，KUIPERS EJ，et al.Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis［J］.Gut，2015，64（9）：1353－1367.

［24］張紅，楊琳娜，宋全軍.根除幽門螺桿菌感染優化方案探討［J］.實用醫藥雜志，2017，34（8）：709－710.