某院呼吸內科質子泵抑制劑臨床應用分析及合理性評價

沈麗霞，李祥鵬，王茜茜，杜春燕，李明春

質子泵抑制劑 （proton pump inhibitors，PPIs）又稱H+－K+－ATP酶抑制劑，能夠高效特異性地抑制胃酸分泌的最后通路，主要用于消化性潰瘍、胃食管反流病的治療、幽門螺桿菌的根治和卓－艾綜合征等與酸相關疾病的治療。PPIs抑酸作用明確、耐受性較好，為相對安全的藥物［1］，因而被廣泛應用于臨床，然而PPIs新的、嚴重的不良反應逐漸顯現，不合理用藥現象日益突出。臨床藥師在呼吸內科工作過程中發現大量患者使用PPIs，為更準確地了解呼吸內科PPIs的使用情況，筆者對該科室PPIs的應用情況進行統計分析，評價呼吸內科臨床應用PPIs的合理性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫院HIS系統，獲取2017年1月—5月呼吸內科出院患者721例，提取使用PPIs患者的相關病歷資料。

1.2 方法 將患者的用藥目的分為 “治療”“預防”“無明確用藥目的”。治療指征包括：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓－艾綜合征、幽門螺桿菌感染。預防用藥指征根據《應激性潰瘍防治專家建議（2015 版）》［2］，（1）具有以下一項高危情況者應使用預防藥物：①機械通氣超過48 h；②凝血機制障礙［國際標準化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×109/L或部分凝血酶時間＞正常值2倍］；③原有消化道潰瘍或出血病史；④嚴重顱腦、頸脊髓外傷；⑤嚴重燒傷（燒傷面積＞30%）；⑥嚴重創傷，多發傷；⑦各種困難、復雜的手術；⑧急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨ARDS；休克或持續低血壓；膿 毒癥心 腦血管意外；嚴重心理應激，如精神創傷、過度緊張等。（2）若同時具有以下任意兩項危險因素同時也應考慮使用預防藥物：①ICU住院時間＞1周；②糞便隱血持續時間＞3 d；③大劑量使用糖皮質激素 （劑量＞氫化可的松250 mg/d）；④合并使用非甾體類抗炎藥。

2 結果

2.1 患者基本情況 2017年1月—5月期間共有217例患者使用了PPIs，其中男110例，女107例。最長住院時間為69 d，最短住院時間2 d，平均13.71 d。

2.2 PPIs各藥品使用情況 呼吸內科共使用5種PPIs、8個品規，其中口服制劑4種，注射制劑4種。口服制劑占31.80%（69/217），其中雷貝拉唑鈉腸溶片使用率最高，為20.28%（44/217）；注射制劑占68.20%（148/217），注射用奧美拉唑使用率最高，為40.09%（87/217），見表 1。

表1 PPIs各品規使用情況

2.3 PPIs使用目的和用藥指征 217例使用PPIs的患者中，無明確用藥目的亦及無用藥指征的占11.06%（24/217）。 治療用藥占 26.73%（58/217），均有明確用藥指征。預防用藥占62.21%（135/217），其中有預防用藥指征20例，包括機械通氣超過48h的3例，凝血機制障礙3例，消化道潰瘍或出血史3例，困難、復雜手術1例，心腦血管意外5例，滿足兩項或以上高危因素4例，滿足兩項或以上危險因素1例。無預防用藥指征115例，見表2。

表2 PPIs預防用藥指征病例數分布

2.4 PPIs的使用劑量及療程 217例使用PPIs的患者中，除1例超劑量使用外，其他均符合說明書常規用法用量。PPIs用藥天數為1～28 d，58.99%（128/217）的患者使用天數超過7 d，其中注射劑型占 43.32%（94/217），51.61%（112/217） 的患者在入院首日開始使用PPIs，見表3。

表3 PPIs療程及構成比

2.5 潛在藥物相互作用 217例使用PPIs的患者中，同時使用與PPIs存在相互作用藥物的患者共37例，其中奧美拉唑占64.86%（24/37），蘭索拉唑占18.92%（7/37）， 艾司奧美拉唑占16.22%（6/37），主要涉及的合并用藥有：地高辛、華法林、氯吡格雷、伊曲康唑、硝苯地平、阿司匹林、阿普唑侖、碳酸鈣D3等，合并使用時可能影響這些藥物的吸收或代謝。

2.6 PPIs不良反應 217例患者病程記錄中未見PPIs相關不良反應。

3 討論

3.1 PPIs在呼吸內科患者中的使用情況 由表1可見，5種PPIs使用率排序為奧美拉唑＞蘭索拉唑＞雷貝拉唑＞艾司奧美拉唑＞泮托拉唑。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑為第一代PPIs，作用確切，療效顯著，是目前臨床用于酸相關疾病治療的一線用藥。奧美拉唑是一種單烷氧基吡啶化合物，與H+－K+－ATP酶有2個結合部位，可選擇性、非競爭性地抑制壁細胞膜中的H+－K+－ATP酶，作用持久，價格適中。蘭索拉唑生物利用度較奧美拉唑提高30%，抑制胃酸分泌較奧美拉唑強2～10倍。奧美拉唑和蘭索拉唑注射劑型在呼吸內科應用較多，占66.36%（144/217），這兩種藥物療效確切、性價比高，選藥合理。泮托拉唑生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對P450酶不產生誘導或抑制作用，不影響其他藥物在肝臟內的代謝，因此對于同時服用多種藥物的患者選用泮托拉唑具有一定的優勢，該藥在呼吸內科使用不多。雷貝拉唑和艾司奧美拉唑為新一代PPIs，與第一代相比，具有起效快、抑酸強、個體差異小、酶相關藥物相互作用少、不良反應少等優點，因此口服劑型中這兩種藥物的使用率較高，占29.95（65/217），雷貝拉唑在該院無注射劑型，艾司美拉唑是奧美拉唑的左旋異構體，是目前效能最強的PPI，呼吸內科2例使用注射用艾司奧美拉唑的患者均是用于消化性潰瘍出血后治療。

3.2 PPIs用藥指征 Hussain等［3］的調查研究發現，對上消化道出血的恐懼、對應激性潰瘍預防的適應證不完全了解及低估抑酸治療的不良反應是不合理預防的相關因素。該次調查發現，呼吸內科醫師不合理使用PPIs也與這些因素有關。其中預防用藥占 62.21%（135/217），無預防用藥指征占53.00%（115/217），不合理現象較為普遍，如入住RICU的多在入住RICU后立即使用PPIs，糞便潛血陽性即使用PPIs，滿足一項危險因素的均給予PPIs預防應激性潰瘍，不合理預防最多的是使用糖皮質激素同時使用PPIs預防消化道出血，占38.25%（83/217）。 《應激性潰瘍防治專家建議（2015版）》指出，大劑量使用糖皮質激素（劑量＞氫化可的松250 mg/d，）合并其他任意一項危險因素的可考慮預防用藥。呼吸內科慢性阻塞性肺病、哮喘、間質性肺炎患者多使用甲潑尼龍40 mg/d進行治療，無預防用藥指征。1例患者使用醋酸潑尼松10 mg/d，給予了蘭索拉唑腸溶膠囊進行護胃，不僅造成了醫藥資源的浪費，也增加了患者經濟負擔。尹鋼等［4］研究結果顯示，我國醫院系統PPIs絕大部分為預防性用藥，超適應證用藥情況極為嚴重，該調查結果與之相符。

3.3 PPIs使用療程 除應用于消化系統潰瘍的療程較長外，預防用藥不宜長期應用。指南［2］指出，對于高危人群的預防推薦在原發病發生后以標準劑量PPIs靜脈輸注，每12 h一次，至少連續3 d，當患者病情穩定可耐受腸內營養或已進食、臨床癥狀好轉或轉入普通病房后可改為口服藥或逐漸停藥。在所調查的病例中，注射劑型使用超過7 d的占43.32%（94/217），大部分患者用至出院，未根據患者狀況改為口服給藥或停止給藥。使用激素同時使用PPIs護胃的患者，在出院后激素逐漸減量時仍同時口服PPIs，增加了PPIs的不合理使用和患者的醫療費用。

3.4 潛在藥物相互作用 PPIs與一些藥物存在相互作用［5］。可增加地高辛、硝苯地平、阿司匹林的吸收，減少伊曲康唑、鐵劑、鋁碳酸鎂、碳酸鈣的吸收。PPIs代謝的主要同工酶是CYP2C19和CYP3A4，與同樣經過這兩種酶代謝的藥物會產生相互作用，可增加血藥濃度、藥效增強，如地西泮、華法林、硝苯地平、西酞普蘭、他汀類、他克莫司等；可抑制藥物活性代謝物轉化，藥效降低，如潑尼松、氯吡格雷等。由于各種PPIs代謝依賴CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同的PPIs與其他藥物發生相互作用的概率差異很大，奧美拉唑發生率最高，泮托拉唑與CYP2C19和CYP3A4親和力低，且存在II相代謝途徑［6］，與其他藥物的相互作用較奧美拉唑和蘭索拉唑少。雷貝拉唑85%通過非酶途徑代謝，與其他藥物相互作用也比較少［7］。因此，在患者同時使用這些存在相互作用的藥物時，應盡量選擇相互作用少的泮托拉唑和雷貝拉唑，不建議選擇奧美拉唑。在本調查中，同時使用與PPIs存在相互作用藥物的患者共37例，其中奧美拉唑占64.86%（24/37），呼吸內科患者在使用地高辛、硝苯地平、華法林、氯吡格雷、伊曲康唑時仍選擇注射用奧美拉唑，說明藥物之間的相互作用未被醫師所考慮。氯吡格雷說明書指出，由于氯吡格雷部分由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導致氯吡格雷活性代謝物水平降低，不推薦聯合使用強效或中度的CYP2C19抑制劑，如奧美拉唑。臨床藥師在工作過程中可在藥物相互作用方面加強關注。呼吸內科PPIs溶媒均為100 ml 0.9%的氯化鈉，單獨靜脈滴注，無不合理配伍現象。

3.5 PPIs不良反應 PPIs不良反應類型較多，涉及消化、呼吸、泌尿等多個系統，一般發生率低，且多為自限性，但有些損害嚴重，如過敏性休克、間質性腎炎、暴發性肝衰竭等［8］。長期大量使用PPIs會造成維生素B12及鐵缺乏、低鎂血癥、腹瀉、艱難梭菌感染，增加骨折風險、肺炎發生率等［9］，這些嚴重不良反應并未引起臨床醫師重視。例如，一例機化性肺炎并骨質疏松的患者，使用雷貝拉唑鈉腸溶片9 d，且出院后繼續使用。一方面，使用低劑量激素沒有PPIs預防用藥指征，另一方面，患者本身骨質疏松，使用PPI會增加患者的骨折風險。骨折風險大的患者抑酸可選擇H2受體拮抗劑，因為骨折風險的增加與H2受體拮抗劑無相關性［10］。雖然217例患者病程記錄中未見PPIs相關不良反應，但是臨床PPIs不良反應逐漸顯現，臨床醫師應慎重選藥，避免不良反應的發生。

綜上所述，目前某院呼吸內科住院患者PPIs主要以預防用藥為目的，無預防指征用藥占53.00%（115/217），不合理預防最多的是使用糖皮質激素同時使用PPIs預防消化道出血，占38.25%（83/217）。注射劑型超療程使用較普遍，使用超過7 d的占43.32%（94/217）。另外，合并使用與PPIs存在相互作用藥物的患者共37例，臨床醫師未考慮藥物相互作用帶來的藥效改變和不良反應增加。因此，醫院相關部門應建立PPIs使用標準和規范，避免無指征用藥、使用療程過長、藥物間存在相互作用等問題，臨床藥師應將PPIs不良反應和藥物間相互作用作為監護的重點，促進臨床安全、有效、經濟、合理用藥。該次調查納入的患者數量較少，研究周期較短，尚無法對PPIs不合理使用造成的中遠期結果進行評價，將在今后的研究中進一步探討。

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