生物標記物在肺挫傷中的應用價值

闞強波 田燦瓊 付玉東 王俊峰 侯波 洪志鵬

摘 要：急性炎癥反應在肺挫傷的病理生理學中的重要作用已得到廣泛認可，炎癥反應是肺挫傷后病情演變加重的主要因素。肺挫傷與急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合癥的發生具有臨床相關性已形成共識，然而免疫學評分和方法用于檢測和評估肺挫傷的嚴重程度在臨床中還沒有建立，一種可能的方法是通過監測常規炎癥標記物反映肺挫傷后發生的免疫反應。國外相關研究已表明炎癥直接相關的生物標志物，如促血管生成素2、白介素6和降鈣素原與炎癥間接相關的標記物如人五聚素3和腎上腺髓質素原，它們都是ARDS的獨立潛在危險因素。

關鍵詞：生物標記物；肺挫傷；急性呼吸窘迫綜合癥

中圖分類號：R563 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.011

文章編號：1006-1959（2018）08-0031-04

Application Value of Biomarkers in Lung Contusion

KAN Qiang-bo1，TIAN Can-qiong1，FU Yu-dong1，WANG Jun-feng1，HOU Bo1，HONG Zhi-peng2

（1.Department of Thoracic Surgery，the First People's Hospital of Qujing City，Qujing 655000，Yunnan，China；

2.Department of Thoracic Surgery，First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650000，Yunnan，China）

Abstract：The important role of acute inflammatory reaction in the pathophysiology of lung contusion has been widely recognized. Inflammatory reaction is the main factor of exacerbation of the disease after lung contusion.There is a consensus that there is a clinical correlation between lung contusion and the occurrence of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome.However， immunological scores and methods for detecting and evaluating the severity of lung contusion have not been established in clinical practice.One possible method is to monitor routine inflammatory markers to reflect the immune response after lung contusion.Foreign studies have shown that biomarkers directly related to inflammation，such as angiopoietin 2，interleukin 6 and calcitonin，are indirectly associated with inflammation，such as human pentagglutinin 3 and adrenomedullin，they are independent potential risk factors for ARDS.

Key words：Biomarkers；Pulmonary contusion；Acute respiratory distress syndrome

由美國和歐洲組成的關于急性呼吸窘迫綜合癥的研究團隊定義，肺挫傷（pulmonary contusion，PC）是導致急性肺損傷（acute lung injury，ALI）和急性呼吸窘迫綜合癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的最主要原因[1]。臨床上肺挫傷影像所見的肺挫傷范圍與臨床癥狀不一致，提示肺挫傷的病理生理學中可能有細胞水平與亞細胞水平損傷、炎癥以及肺挫傷與其它潛在損傷如誤吸、感染等相互作用共同參與，相關研究表明炎癥反應在肺挫傷患者的病情進展中發揮重要的作用[2]。這種炎癥反應也有延遲發生的情況，因為它也“引發”炎癥細胞對隨后產生的刺激過度反應，被稱為第二次撞擊現象，這就是臨床觀察考慮到的臨床癥狀發作延遲現象，由于對炎癥立即和延遲反應的影響，潛在可以使用的預防措施存在于肺挫傷持續期間的治療窗口[3]。與炎癥相關的一些生物標記物是否能作為反映肺挫傷病情嚴重程度的指標，現將一些相關研究綜述如下。

1 降鈣素原在肺挫傷中的應用價值

肺挫傷后炎癥反應在病情進展中發揮重要作用，肺微血管炎癥、血管通透性增加與非心源性水腫是肺挫傷進展為ARDS的標志，它們都離不開炎癥反應的參與[4]。細胞因子作為炎癥反應的媒介起到炎癥放大的效應，各種炎癥性肺損傷均通過各種可溶性細胞因子和趨化因子來調節炎癥細胞的作用和細胞間相互作用 [5]。細胞因子的趨化作用在多種原因所致肺損傷的發生、發展和轉歸中扮演著重要角色。降鈣素原（procalcitonin，PCT）作為一種次級炎癥因子也參與其中。

在早期ARDS和ALI階段PCT作為細胞免疫活性增強的標記物有重要價值。Tsantes等[6]在關于測定血漿和支氣管肺泡灌洗液中PCT和白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）來區分膿毒血癥或非膿毒血癥引起的ARDS研究中表明：早期血漿PCT濃度，但不是支氣管肺泡灌洗液中PCT濃度可以幫助區分膿毒癥和非膿毒血癥導致的ARDS，血漿PCT濃度還與多器官功能障礙綜合癥的嚴重程度相關。在非常嚴重的肺挫傷患者的支氣管肺泡灌洗液中能檢測到PCT，但支氣管肺泡灌洗液中的PCT評估肺挫傷的嚴重程度不是一個可靠的指標[7]。Lederer等[8]的研究結果表明支氣管灌洗液中PCT的水平在ARDS與ALI患者中沒有差異，然而血清PCT濃度在ARDS與ALI患者中有明顯差異，ARDS患者血清中PCT的水平明顯高于ALI患者，血清中PCT水平與肺損傷嚴重程度相關，血清PCT水平在并發膿毒血癥或非膿毒血癥的ARDS/ALI患者沒有差異，支氣管肺泡灌洗液中產生的PCT非常低，血清中PCT水平是評估ARDS患者肺損傷嚴重程度的有用參數。在ARDS早期，感染和膿毒血癥的發生是影響ARDS患者死亡的主要因素，測定PCT來區分是否有膿毒血癥存在[9]。

血清 PCT是敏感和特異性的細菌性膿毒癥的生物標志物，PCT的水平增加與感染的嚴重程度相關[10，11]。PCT是一種特異性高，且反應快速的生化檢測指標，能早期快速診斷和鑒別嚴重細菌性感染。據記載，細菌或細菌產物出現在血液中2～6 h后PCT被釋放到血液中，這比已有的生物標記物更快[12]。并發ARDS的肺挫傷患者多數需進行氣管插管、呼吸機輔助呼吸，由呼吸機引起的相關性肺炎成為晚期ARDS患者死亡的主要原因，呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的死亡率為24%～50%，在一些特定條件下或特殊高危病原體引起的肺部感染時死亡率可達到76% [13]。一組證據[14]表明不充分的抗菌治療是一個決定死亡率的重要因素。另外，不必要的抗感染治療或不合理的治療療程也給臨床帶來許多困擾，包括耐藥的產生以及醫療資源的浪費。需要一種正確及時反映抗生素療效的客觀指標來指導臨床抗感染治療的合理性。Christ-Crain等[15]人進行了一項研究下呼吸道感染患者接受標準治療或通過降鈣素原引導的方案，當降鈣素原值≥0.5 μg/ L和≥0.25 μg/ L情況下鼓勵使用抗生素。通過測定血中炎癥反應標記物反映感染的情況對比通過侵入性的操作（如纖維支氣管鏡下或吸痰管吸出的痰液培養等）取得的微生物檢測更具優勢。一些研究[16-19]將PCT描述為膿毒癥嚴重程度，抗菌效率和醫院死亡率的預測因子。使用PCT標記物可用于鑒別診斷和指導不同的抗生素治療方案[15，20]。PCT是一種能反映肺挫傷病情嚴重程度的指標，幫助監測膿毒血癥患者病情進展以及評估治療措施是否有效，PCT是反映抗生素療效的客觀指標并能指導臨床抗感染治療。炎癥反應機制在肺挫傷病情進展加重中扮演重要角色，肺部感染、膿毒血癥是早期ARDS常見并發癥，VAP、MODS是晚期ARDS患者常見并發癥，PCT作為膿毒血癥標記物，PCT能預測肺挫傷并發ALI/ARDS的發生、能標記肺挫傷并發膿毒血癥的病例、呼吸機相關性肺炎病例及發生MODS的病例，PCT是一種評估肺挫傷病情嚴重程度、并發癥、預后的良好指標。

2 vWF、ANG2及其他炎癥因子在肺挫傷中的應用

在肺挫傷的研究中，暴力作用造成肺組織急性損傷，機械損傷加之局部的缺氧缺血使得毛細血管內皮細胞出現損傷，毛細血管內皮細胞出現收縮，細胞連接分離、出現裂隙，血管通透性增高[21]。血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）是一種大分子量的具有粘附功能的糖蛋白，主要由血管內皮細胞和巨噬細胞分泌，其中內皮細胞是血漿vWF主要的合成場所，血管內皮損傷時，內皮細胞釋放vWF增加，血小板粘附、聚集及局部血栓形成，vWF是血管內皮細胞損傷的標志[22]。Blann等[23]的研究證實在創傷所導致的肺挫傷中vWF水平早期明顯升高，與非創傷因素所致的間接肺損傷對比有明顯差異。相關研究[24，25]表明， ARDS組及預后不良者vWF含量明顯升高，vWF被證實可作為ARDS的發生和預后不良的預測指標。

循環中的促血管生成素-2（angiopoietin-2，ANG2）來源于肺血管壁，即使膿毒血癥和創傷易導致不同的ARDS表現，但ANG2與肺微血管通透性、呼吸窘迫綜合征發展，積極液體平衡和危重膿毒血癥或創傷患者的死亡率相關[26，27]。另外一種生物標志物人五聚素3（pentraxin3，PTX3）作為一種急性期炎癥因子，對于預測ARDS嚴重性也有價值[28]。PTX3表現得像急性期蛋白，是天生的免疫及炎癥標記物，并可能在補體介導的細胞凋亡清除中發揮作用，研究發現在嚴重感染、機械通氣或ARDS相關危險因素的情況下，PTX3存在過度表達[28]。

新蝶呤（Neopterin）是一種低分子化合物，人體新蝶呤是體內生物蝶呤合成途徑中一種蝶呤中間代謝產物，發生細胞免疫反應時體液中的新蝶呤水平升高，研究者傾向將新蝶呤作為生物標志檢測人體內細胞免疫的活化狀態，在早期ARDS和ALI，支氣管肺泡灌洗液和血清中新蝶呤和PCT作為細胞免疫活性增強的標記物有重要價值[29]。在各種肺疾病中，例如結節病和間質肺部疾病，血清和支氣管肺泡灌洗液中新蝶呤水平升高已有報道[30]。肺炎患者中支氣管肺皰灌洗液中新蝶呤水平相對于對照組有顯著升高[31]。中間區域的腎上腺髓質素原（pro adrenomedullin，proADM）是腎上腺髓質素的一個穩定片段，參與了免疫調節、代謝，同時具有血管擴張劑的作用，能預測肺炎和敗血癥的預后[32]。研究表明炎癥直接相關的生物標志物，如ANG2，IL-6和PCT與炎癥間接相關的標記物如PTX3和proADM相比，它們的準確性更好，它們都是ARDS的獨立潛在危險因素[27]。Hoeboer等[33]的研究表明，后晚期ARDS中出現新發熱病例的風險，不論潛在的風險因素，ANG2能預測最大嚴重性；IL-6和PCT具有每日監測的價值，能反映病情的嚴重程度；ProADM只能預測28 d死亡率。每日監測IL-6，PCT和ANG2的變化對判斷ARDS嚴重程度價值更大。事實上，肺微血管炎癥、血管通透性增加與非心源性水腫是ARDS的標志，ANG2可能直接參與其中，ANG2值隨肺損傷評分增加而增加[34]。ANG2是一種生物標志物能預測ARDS病情嚴重程度，監測病情發展過程并預測晚發性ARDS危重患者中出現的發熱病例，不論潛在的風險因素，它是最具體的ARDS生物標志物[33]。

3 總結

炎癥反應在肺挫傷病情進展過程中扮演重要角色，特別是進展為ALI/ARDS階段，直接或間接的炎癥標記物自然成為反映病情嚴重程度的有用標記，對于影像學存在的評估肺挫傷范圍與患者實際病情嚴重程度不相符的情況，生物標記物檢測更能在細胞水平反映患者病情的嚴重程度，并能動態監測，肺挫傷后早期可能并發SIRS，SIRS是并發ALI/ARDS的重要危險因素，一些生物標記物已證實能標記SIRS。ALI進展為ARDS的間隙如能早期采取治療措施干預則能減少進展為ARDS的病例，改善患者預后，如何監測這種變化生物標記物成為最有希望的一種方法。肺挫傷并發ARDS后與患者預后相關的危險因素包括并發膿毒血癥、MODS等，PCT作為膿毒血癥標記物及MODS標記物能反映病情嚴重情況，可作為醫護人員判斷危重患者預后的指標。關于生物標記物與ARDS的這些研究主要集中在早期ARDS的發展或其結果，但生物標志物在反映ARDS的嚴重程度和發病晚期影響ARDS的無關危險因素方面，它所具有的價值在很大程度上還是未知的。

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收稿日期：2017-12-8；修回日期：2017-12-26

編輯/王朵梅