熊去氧膽酸聯合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化患者的療效及對肝纖維化和炎性因子的影響

李玉賢，張汾燕，崔 振

(1. 北京市海淀醫院，北京 100080；2. 北京老年醫院，北京 100095；3. 北京郵電大學校醫院，北京 100876)

慢性乙型肝炎是消化內科常見的傳染性疾病，若患者的HBV DNA≥107拷貝/mL并長期存在可導致病毒持續破壞肝細胞，誘發肝硬化。在肝硬化發病的初期，由于肝臟的代償功能較強，患者可無典型的臨床癥狀及體征，隨著病情進展，疾病的后期可出現肝功能損害、門靜脈高壓、脾功能亢進、肝性腦病、上消化道出血、腹水等多種并發癥[1]，嚴重者還可導致癌變[2]，危及患者生命。目前尚無徹底治愈乙肝肝硬化的治療方法，但早期發現肝硬化，及時控制病情發展對于改善患者預后具有重要臨床意義。本研究觀察了熊去氧膽酸聯合扶正化瘀膠囊治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化的療效及對患者肝纖維化及炎性因子的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2015年1月在北京市海淀醫院就診的HBeAg陽性高病毒載量乙型肝硬化患者60例，均根據中華醫學會肝病學分會及中華醫學會感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)[3]中關于乙肝肝硬化的診斷標準確診，HBeAg檢測陽性，且HBV DNA檢測結果均≥107拷貝/mL。排除甲、丙、丁、戊肝等其他肝炎病毒及藥物、酒精、自身免疫性肝病、代謝性肝病等因素誘發的肝硬化患者，嚴重心腦血管疾病患者，結締組織病、藥物性肝炎及精神病患者。隨機將60例患者分為觀察組30例和對照組30例，2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組患者給予恩替卡韋片(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20120038)0.5 mg/次頓服，熊去氧膽酸片(武漢人福藥業有限責任公司，國藥準字H20123209)50 mg/次口服，1次/d。觀察組在對照組治療基礎上加服扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字Z20020073)，3粒/次，3次/d。2組均連續治療6個月為1個療程。1個療程結束后評價療效。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標 ①采用日立7600全自動生化分析儀檢測2組治療前后ALT、AST、ALB及TBil水平。②采用實時熒光定量PCR法檢測2組治療前后HBV DNA復制水平，比較2組HBV DNA轉陰率及HBV DNA下降情況。③采用酶聯免疫吸附法檢測2組血清乙型肝炎病毒標記物水平，比較2組治療后ALT復常率及HBeAg轉陰率。④采用酶聯免疫吸附法檢測2組治療前后肝纖維化指標LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C及炎性因子IL-6、TNF-α、ET水平。

1.4統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。計數資料用率表示，采用2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后肝功指標比較 治療后，2組ALT、AST、ALB、TBil水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療后HBV DNA檢測情況比較 治療后，觀察組HBV DNA轉陰率和HBV DNA下降幅度均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.32組治療后ATL復常率、HBeAg轉陰率情況比較 治療后，觀察組ATL復常率及HBeAg轉陰率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后肝功指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療后HBV DNA檢測情況比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療后ALT復常率、HBeAg轉陰率比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組患者治療前后肝纖維化指標比較 治療后，2組LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

2.52組治療前后炎性因子水平比較 治療后，2組IL-6、TNF-α、ET水平均顯著降于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表6。

3 討 論

由于慢性乙肝患者體內乙肝病毒的持續存在，可長期損害肝細胞，導致肝臟組織產生炎癥反應，激活并分泌IL-6、TNF-α、ET等多種炎性細胞因子[4-5]，參與機體的慢性炎癥反應過程，促進了肝星狀細胞的增殖、分化，導致LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C等大量細胞外基質的生成增多，降解減少，從而促進纖維化的形成，使肝硬化進程加速[6-7]。目前，臨床上多采用拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、干擾素等藥物來對早期乙肝肝硬化患者進行抗病毒治療，雖在一定程度上抑制了乙肝病毒的復制，減輕了持續的炎性損傷，但無法改變已形成的肝纖維化病理改變，只能延緩肝纖維化的進程[8-9]。因此，乙肝肝硬化治療除了積極的抗病毒治療，延緩病毒對肝細胞的炎性損傷、保護肝細胞外，還應積極地尋找逆轉或阻止肝纖維化進程的最佳療法。

表5 2組治療前后肝纖維化指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表6 2組治療前后炎性因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

熊去氧膽酸具有良好的親水性，可促進膽汁酸池中親水膽汁酸的轉化，加速內源性膽汁酸排泄，從而減輕膽汁淤積癥狀[10]。同時，其還可通過調控肝細胞的細胞周期代謝、凋亡來減輕肝細胞膜的受損，并具有調節免疫功能的作用[11]。扶正化瘀膠囊是由現代工藝制成的中成藥制劑，主要由丹參、發酵蟲草菌粉、桃仁、松花粉、絞股藍、五味子(制)6味中藥組成。其中丹參、桃仁活血祛瘀，冬蟲夏草補肺滋腎，益氣養虛；松花粉益氣養肝、滋陰潤燥；絞股藍益氣健脾，化痰止咳，清熱解毒；五味子滋陰收斂、益陰養肝；全方諸藥合用具有活血化瘀、益腎滋陰、養肝解毒的功效。研究表明，扶正化瘀膠囊可顯著延緩肝臟纖維化進程，并可抑制炎性因子的持續浸潤，保護肝細胞膜免受損傷，加速膠原的重吸收，促進肝功能的恢復，同時還可加速肝內膠原的降解，減輕已形成的肝纖維化[12-15]。

本研究結果顯示，治療后，2組ALT、AST、ALB、TBil、LN、PCⅢ、HA、Ⅳ-C、IL-6、TNF-α、ET水平均顯著降低，且觀察組治療后各指標水平均顯著低于對照組；觀察組患者HBV-DNA轉陰率和HBV-DNA下降幅度均顯著高于對照組，ATL復常率及HBeAg轉陰率均顯著高于對照組。說明在抗病毒治療基礎上，扶正化瘀膠囊聯合熊去氧膽酸治療HBeAg陽性高病毒載量乙肝肝硬化患者可有效改善患者肝功能，提高抗病毒療效，顯著改善肝細胞內的炎癥反應過程，緩解乙肝病毒對肝細胞的損傷，減少細胞外基質的形成，延緩并減輕肝纖維化進展，值得臨床應用探討。

[參考文獻]

[1] 應靈軍,陳華忠,張建偉,等. 代償期乙型肝炎肝硬化患者長期抗病毒治療后臨床特點和肝臟組織學改變[J]. 中華臨床感染病雜志,2016,23(1):13-18

[2] 朱錦宏,王春苗,吳茂峰,等. miR-143在乙型肝炎相關肝病患者血清中的表達及意義[J]. 廣東醫學,2016,37(8):1164-1168

[3] 賈繼東，李蘭娟. 慢性乙型肝炎防治指南(20l0年版)[J]. 臨床肝膽病雜志，2011，27(1)：113-128

[4] 劉寧,徐杰,劉金花,等. 慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化、乙肝肝癌患者Th1/Th2型細胞因子水平變化研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志,2014,23(2):158-161

[5] 李彩東,楊勇衛,田鵬飛，等. 乙型肝炎肝硬化患者外周血IFN-γ、IL-32和IL-6的臨床相關性[J]. 肝臟,2015,20(9):678-680

[6] 焦運,楊安寧,孫岳,等. 乙肝肝硬化患者血清MMP-2、HA、LN和Ⅳ-C的水平及意義[J]. 寧夏醫科大學學報,2015,37(11):1286-1288;封2

[7] 林佃相,劉穎翰,石栓柱,等. 恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片對代償期乙肝肝硬化患者肝纖維化程度的影響[J]. 河北醫藥,2016,38(11):1639-1641

[8] 李磊,劉偉,陳玉涵,等. 不同核苷(酸)類似物抗病毒治療方案治療失代償期乙肝肝硬化的臨床研究[J]. 北京醫學,2014,36(12):1017-1021

[9] 彭奇,陳華容. 初始聯合拉米夫定與阿德福韋酯在乙肝肝硬化治療中的進展[J]. 胃腸病學和肝病學雜志,2014,23(1):113-116

[10] 周凡,高冰心,王曉東，等. 熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝內膽汁淤積癥結局的系統評價[J]. 中華肝臟病雜志,2014,22(4):299-304

[11] 韓炎炎,戴曉波. 云芝肝泰膠囊輔助熊去氧膽酸片治療原發性膽汁性肝硬化及對患者免疫學指標的影響[J]. 中國老年學雜志,2015,35(23):6812-6814

[12] 劉春燕,張龍琪. 扶正化瘀膠囊聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床療效和機制研究[J]. 中國全科醫學,2015,12(10):1219-1221

[13] 金劍,傅超,張欣怡,等. 阿德福韋酯聯合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎有效性與安全性的Meta分析[J]. 現代中西醫結合雜志,2014,23(6):580-582；587

[14] 王傳敏,柯昌征,張銀華,等. 扶正化瘀膠囊聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效及對免疫功能和肝功能的影響[J]. 現代中西醫結合雜志,2015,24(15):1618-1620

[15] 趙長青,徐列明. 扶正化瘀膠囊/片治療肝纖維化和肝硬化的臨床研究進展[J]. 世界中醫藥,2014,17(5):561-567