高低頻重復經顱磁刺激治療卒中后上肢痙攣的對照研究

秦茵，劉閱，郭小平，張長龍，張寅鑫，吳基偉，胡志宏，劉敏華，鄭穎，劉小英

卒中后肢體痙攣是影響患者運動功能恢復的主要因素，也是臨床卒中康復治療的難點。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性腦神經調控與治療技術，產生的磁效應如磁自旋、量子和大分子效應可對神經營養因子、神經膠質細胞產生影響，神經營養因子濃度發生改變，從而促進樹突再生，發揮神經保護作用，誘發大腦神經生理活動改變[1]，為卒中后痙攣性偏癱的治療開辟了新領域。但是目前國內外的同類研究報道較少，臨床療效存在較大的爭議，甚至互相矛盾[2-6]，這給臨床應用帶來了一定的困擾。本研究旨在探討rTMS在卒中后痙攣性偏癱治療中的應用價值，并分析高頻和低頻兩種頻率rTMS治療痙攣患者的療效差異，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2015年6月-2018年2月福州總醫院中醫理療科、神經內科收治的卒中后痙攣性偏癱患者60例，隨機分為高頻rTMS組、低頻rTMS組和假刺激組，每組20例。診斷標準：①符合1995年第四屆腦血管病學術會議制定的《各類腦血管疾病診斷要點》診斷標準[7]，并經顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）確診為腦梗死或腦出血。②符合卒中后痙攣性偏癱診斷標準[7]：臨床表現為偏側肢體癱瘓，呈痙攣性，關節僵硬或屈曲困難；肌張力增高，腱反射亢進，病理反射引出或不引出。

納入標準：①符合上述診斷標準患者；②首次發病，且病程在1～12個月；③均為單側癱瘓，且上肢為屈曲型痙攣性癱瘓，Brunnstrom分級Ⅱ～Ⅳ期；④肘屈肌改良Ashworth痙攣量表（modified Ashworth scale，MAS）評分：Ⅰ≤MAS≤Ⅲ；⑤年齡20～75歲；⑥生命體征平穩；⑦簽署知情同意書。

排除標準：①有意識障礙者及嚴重失語者；②有癲癇及癲癇家族史以及既往精神異常者；③既往有其他神經系統、運動系統疾病史，影響患側肢體運動功能者；④有腦外傷及嚴重心臟病史如心房顫動等；⑤患者體內有金屬植入物如起搏器等；⑥同時服用其他具有骨骼肌松弛作用的藥物者。

本研究采用隨機、對照、結局評價者盲法設計。采用隨機數字序列將合格入組患者隨機分配到高頻rTMS組、低頻rTMS組和假刺激組。指定一名不參與患者入組和治療工作的評估人員對三組患者進行評估，對結局指標評定人員實施盲法。三組患者的性別、年齡、發病部位等一般臨床資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性（表1）。

表1 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者一般情況比較

1.2 治療方法

1.2.1 常規康復治療 痙攣康復治療的原則是抑制痙攣和異常的運動模式，促進關節產生分離運動及正常的運動模式。具體訓練內容包括：①良肢位擺放：臥位，站立下采取抗痙攣體位；②關節被動運動：上肢各關節緩慢，全范圍被動活動；③肌肉牽張訓練：緩慢、持續牽拉痙攣肌肉；④肌力訓練：對痙攣肌的拮抗肌進行主動肌力訓練；⑤神經發育療法：利用Bobath技術中的反射抑制模式、神經肌肉本體促進技術（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）中的對角線運動模式以及Brunnstrom技術中的原始反射等技術矯正異常模式；⑥作業治療：上肢精細運動、輔助器具應用、進食、洗漱等日常生活活動（activities of daily living，ADL）能力訓練。康復訓練40分鐘/次，5天/周，共8周。

1.2.2 rTMS治療 采用英國Magstim公司生產Magstim RAPID2型經顱磁刺激儀，刺激線圈為“8”字形，直徑70 mm。治療前先測定M1區皮層運動閾值（motor threshold，MT），患者全身放松，安靜坐位，將電極片置于大魚際肌腹側，刺激對應大腦半球M1區，連續10次電刺激中運動誘發電位（motor evoked potential，MEP）波幅＞50 μV，不少于5次的最小刺激強度為MT，找到最佳刺激位點，將線圈分別定位在健側或患側M1區進行靶點刺激，rTMS期間給患者佩戴耳塞。治療中嚴格按照rTMS指南進行，嚴密觀察治療中患者有無不良反應。三組患者治療1次/天，5次/周，共治療8周。低頻rTMS組：1 Hz，刺激部位為健側初級皮質運動區（M1），刺激強度為90%MT，每個序列10個脈沖，總共1200個脈沖，序列間隔時間為2 s，總共治療時間為24 min。高頻rTMS組：10 Hz，刺激部位為患側初級皮質運動區（M1），刺激強度為80%MT，每個序列15個脈沖，共100個序列，序列間隔10 s，共1500個脈沖，治療時間20 min[8]。假刺激組：使用與高頻rTMS組相同的治療參數，但刺激線圈平面與頭部垂直，治療時患者僅能聽到“啪”聲。

1.3 療效觀察指標 治療前、治療8周結束時由同一位高年資的康復治療師對三組患者進行以下三項指標評定。（1）MAS：對肘屈肌進行肌張力評定，共分為0、Ⅰ、Ⅰ＋、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，為便于統計將分值分別對應換算為0、1、2、3、4、5分。分值越高，痙攣程度越嚴重[9]。（2）Fugl-Meyer運動功能評定量表中上肢運動功能測試部分（upper extremities motor function test of Fugl-Meyer movement assessment，U-FMA）：采用U-FMA量表評估卒中患者上肢運動能力，U-FMA包括了肩、肘、腕、手4個部位共9部分27個項目：①上肢反射活動；②上肢屈肌協同運動；③上肢伸肌協同運動；④伴有共同運動的活動；⑤選擇性分離運動；⑥肱二頭肌及肱三頭肌的正常反射活動；⑦腕關節穩定性；⑧手指屈伸的抓握和捏力；⑨手的速度和協調能力。每個項目最低得分為0分，最高得分為2分，總分66分[10-11]，得分越高，反映運動功能越好。（3）改良Barthel指數（modified Barthel index，MBI）：ADL能力是評定康復療效最為重要的指標之一，即可評定治療前后的功能狀況，又可預測治療效果及預后。MBI是目前臨床上應用最廣、研究最多的一種ADL能力評定方法，總分為100分，得分越高，獨立性越強，依賴性越小[12]。

1.4 統計學分析 運用SPSS 18.0軟件統計分析數據結果。符合正態分布的計量資料用（）表示，不符合正態分布的用中位數（四分位數間距）表示，計數資料用頻數（百分數）表示。各組間差異比較采用單因素方差分析，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗，不符合正態分布的數據組間比較用非參數檢驗，計數資料間比較用χ2檢驗，檢驗水平α=0.05。

2 結果

2.1 三組患者治療前后MAS各級評分比較 治療前三組患者MAS各級評分比較，差異無統計學意義，具有可比性。經8周治療，三組患者MAS評分均較治療前明顯降低（P＜0.01）；低頻rTMS組和高頻rTMS組比假刺激組MAS評分顯著降低，差異具有統計學意義（P＜0.05）；但低頻rTMS組和高頻rTMS組間MAS評分比較，差異無統計學意義（表2）。

2.2 三組患者治療前后U-FMA評分比較 治療前三組患者U-FMA評分比較，差異無統計學意義，具有可比性。經8周治療后，三組患者U-FMA評分均較治療前明顯提高（P＜0.01）；低頻rTMS組和高頻rTMS組比假刺激組U-FMA評分顯著提高，差異具有統計學意義（P＜0.05）；但低頻rTMS組和高頻rTMS組間U-FMA評分比較，差異無統計學意義（表3）。

2.3 三組患者治療前后MBI評分比較 治療前，三組患者MBI評分比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），三組間具有可比性。經8周治療，三組患者MBI評分均較治療前明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.01）；低頻rTMS組和高頻rTMS組比對照組MBI評分顯著提高，差異均具有統計學意義（P＜0.05）；但低頻rTMS組和高頻rTMS組間無顯著性差異（P＞0.05）（表4）。

3 討論

有關痙攣的定義一直處在調整之中[13]。目前廣泛接受的是James W Lance[14]于1980年關于痙攣的定義：一種以速度依賴為特征的張力性牽張反射增高（肌張力），是上運動神經元綜合征的組成之一。為了臨床實踐和臨床科研有更好的相關性，痙攣協會于2006年賦予痙攣一個新的定義：痙攣是上運動神經元損傷引起的間斷或持續的骨骼肌不自主的過度運動，且涉及包括反射在內的一切不自主運動。目前痙攣也沒有一個非常準確的定義，這也說明了痙攣機制的復雜性：由于卒中后上運動神經元損害造成脊髓反射調控能力的缺失，以及脊髓反射控制平衡被打破，導致脊髓反射的興奮性增高出現痙攣[15]。Sheng Li[16]指出卒中后運動功能的恢復主要依賴大腦皮層功能重塑，而皮層重塑時適應不良會造成網狀脊髓束過度興奮，導致痙攣的發生。因此，理論上提高大腦患側半球興奮性或降低健側半球興奮性，重新恢復雙側大腦半球間平衡狀態的治療，是改善卒中后痙攣狀態的有效方法。

表2 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者治療前后MAS評分比較

表3 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者治療前后U-FMA評分比較

表4 假刺激組、低頻rTMS組和高頻rTMS組患者治療前后MBI比較

中國醫師協會神經調控專業委員會電休克與神經刺激學組于2018年發布的《重復經顱磁刺激治療專家共識》中對于卒中的運動功能障礙治療，rTMS在臨床中的治療方案作為Ⅱ、Ⅲ級證據臨床推薦：高頻rTMS刺激受累側皮層運動區或低頻rTMS刺激健側皮層運動區，用于治療卒中后運動功能障礙[17]。rTMS可看作是一種無電極電刺激，磁場充當線圈和大腦中感應電流間的中介，電和磁共同作用產生聯合效應，使rTMS通過長時程增強（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term depression，LTD）對神經遞質及突觸可塑性發揮作用。但rTMS治療痙攣的臨床療效始終存在爭議[18-19]。Silvana Carla Barros Galv?o等[20]的一項隨機對照試驗對卒中后慢性期痙攣患者進行4周治療并隨訪4周，發現與單純康復治療相比，1 Hz rTMS可更有效緩解卒中后痙攣。J.Málly等[21]發現傳統康復訓練效果不佳的卒中后多年肢體痙攣患者，經1 Hz rTMS治療后痙攣和四肢運動功能得到顯著改善。而Seiji Etoh等[22]的隨機雙盲交叉研究中發現，1 Hz rTMS可顯著提高痙攣患者上肢運動功能，但未有效緩解上肢痙攣。Amanda McIntyre等[23]的Meta分析中表示，兩項隨機對照試驗均未發現rTMS對腕部痙攣有效改善。目前支持rTMS改善卒中后痙攣的證據仍有限。

本研究發現利用高頻rTMS患側和低頻rTMS健側分別對卒中后上肢痙攣患者進行為期8周的治療，與治療前相比，治療后三組患者上肢MAS、U-FMA和MBI評分均有改善，差異有統計學意義，表明高頻rTMS和低頻rTMS治療卒中后痙攣性偏癱均可有效降低患側上肢痙攣程度，提高患肢運動功能及ADL能力。分析其機制可能為：低頻rTMS刺激健側大腦半球M1區可以抑制皮層興奮性，高頻rTMS刺激患側M1區可以易化皮層興奮性[24]，重建兩側交互性半球間抑制平衡，調節大腦神經可塑性，從而促進卒中患者腦神經功能的恢復。本課題治療后組間比較，高頻組和低頻組比對照組的上肢MAS、U-FMA和MBI評分改善更明顯；但低頻組和高頻組上肢MAS、U-FMA和MBI評分比較無顯著差別。雖然高頻和低頻rTMS治療卒中后上肢痙攣均有顯著療效，但二者療效比較無差異。影響rTMS臨床療效的原因有很多，包括刺激頻率、部位、強度、時間、脈沖以及周期等等，其中刺激頻率是影響rTMS療效的主要參數[25]。本研究的結果可能受干預時間較短、樣本量較小影響，需要臨床進一步驗證。

雖然在有限的rTMS治療卒中后肢體痙攣的研究中大多數顯示了積極的治療作用，但大多缺乏大樣本數據、隨機對照試驗以及隨訪研究；大部分研究中存在有效刺激參數的選擇、刺激靶點的精準定位以及有效、安全干預時機的把握等諸多問題，相信隨著rTMS在臨床神經康復學、神經病學和精神心理學等諸多領域研究探索的深入，磁刺激技術本身的深化和完善，rTMS將成為一種新的、治療卒中后功能障礙的物理療法。

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