伴白細胞計數異常的B細胞非霍奇金淋巴瘤臨床特征及預后分析

王 琨 張建華 張睿娟 董春霞 馬小雯 申 星 陳 昆 常舒婷 楊林花

(山西醫科大學第二醫院血液科, 太原 030001)

淋巴瘤典型臨床特征為無痛性、進行性淋巴結腫大。其異質性明顯，無論是經典國際預后指數(international prognostic index, IPI)評分還是改良后IPI評分，均不能準確預測所有淋巴瘤患者的預后[1]；基因表達譜分析、遺傳學檢測、基于免疫組織化學的預后生物學標志物等新技術費用昂貴、對實驗室要求較高，多數結果目前尚無統一結論。近年來，越來越多的研究回歸探索更為經濟、方便易行的指標，血細胞相關指標，如淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值等在淋巴瘤預后研究中取得良好進展[2]；白細胞計數已成為急性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤的預后預測指標；國內外大量研究[3-6]顯示，淋巴瘤累及骨髓后可有血細胞計數異常。臨床中，一部分非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL)患者就診時伴有外周血白細胞計數明顯異常，但對于該類患者，白細胞計數異常是否可以提示骨髓受累情況、是否影響預后、是否需要強化治療，國內外報道罕見。本研究回顧性總結了山西醫科大學第二醫院近7年診治的伴白細胞計數異常的B-NHL患者的臨床特征、治療方案及生存情況，對其特點及預后影響因素進行深入分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料

山西醫科大學第二醫院2011年1月至2017年12月期間經組織病理學明診斷的B-NHL患者242例，其中77例初診時伴有白細胞計數異常，有完整臨床特征資料68例，可進行早期療效評價的患者40例；隨訪截至2018年1月31日，有效隨訪43例。

1.2 研究方法

1.2.1 病例篩選及分組

有完整臨床資料、至少2次化驗血常規示白細胞(white blood cell， WBC)計數異常(WBC>10×109/L或<4×109/L)的B-NHL患者68例，診斷及分型標準參考《2016年WHO淋巴組織腫瘤分類》[3]。分組參考《2016年中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南》[4]中急性B淋巴細胞白血病預后分層中白細胞計數對預后的影響。根據白細胞計數異常程度分為3組：白細胞計數明顯增高組(WBC>30×109/L)、輕度增高組[WBC為(10～30)×109/L]、減低組(WBC<4×109/L)。

1.2.2 臨床特征統計

統計患者的臨床特征、常規輔助檢查及病理學檢查。臨床資料包括一般特征、全血細胞計數、生物化學檢查、自身抗體、腫瘤標志物、血清免疫球蛋白、EB病毒DNA、淺表淋巴結B超、腹部彩超，胸腹盆腔CT掃描；病理學檢查包括淋巴結、骨髓或其他組織病理及免疫組織化學，骨髓細胞形態學檢查，骨髓流式細胞術(無法取得骨髓血者采用外周血)，細胞遺傳學及分子生物學檢測。分期采用Ann Arbor分期法，白血病期為骨髓或外周血細胞形態學檢查示淋巴瘤樣細胞或原幼淋樣細胞≥20%。本研究中Ann Arbor Ⅳ期不包括白血病期。

1.2.3 治療及療效評價

結合疾病評估及患者意愿予以治療，治療方案包括：(1)CHOP方案: 環磷酰胺750 mg/m2，第1天，多柔比星50 mg/m2，第1天；長春地辛4 mg，第1天；潑尼松100 mg/m2(合并有高血壓、糖尿病者減量為1 mg/kg)，第1～5天。(2)CHOP+B/E方案：CHOP方案基礎聯合博來霉素、依托泊苷。(3)R-CHOP方案: 利妥昔單克隆抗體 375 mg/m2，第0天，余同CHOP方案。(4)強化治療方案：參考《2016年中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南》[4]治療方案。3～4個療程化療后評價早期療效，療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)；計算總反應率(overall response rate，ORR)；分析ORR的影響因素。

1.2.4 隨訪及生存分析

隨訪至2018年1月31日，統計有效隨訪患者的總生存(overall survival，OS)、無進展生存(progression-free survival，PFS)情況。分析臨床特征、治療及早期療效是否影響預后。有效隨訪定義為隨訪滿30個月。

1.3 統計學方法

采用 SPSS 21.0 軟件進行統計學分析，結果以中位數、率或構成比表示。率的比較采用χ2檢驗，非正態分布數據采用秩和檢驗。單因素預后分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗，多因素預后分析采用Cox比例風險回歸模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

初診時伴白細胞計數異常的患者占B-NHL的31.8%(77/242)。68例有完整臨床資料，白細胞計數明顯增高組13例，輕度增高組26例，減低組29例。中位就診年齡63(19～80)歲；男性40例，女性28例，男女比約為1.4∶1；自出現癥狀至診斷中位時間為2(0.2～120.0)個月。白細胞明顯增高組患者男女比達5.5∶1，與白細胞減低組性別比差異有統計學意義(P=0.002)。不同白細胞分組的中位就診年齡、自出現癥狀至診斷時間差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

病理亞型中，邊緣區B細胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma，MZL)最常見，達29.41%(20/68)，其次為彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)，占20.59%(14/68)。白細胞明顯增高組以MZL為主，占46.15%(6/13)，套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)占38.46%(5/13)；白細胞輕度增高組以MZL為主，占38.45%(10/26)，其次為DLBCL，占23.08%(6/26)；白細胞減低組以DLBCL為主，占27.59%(8/29)。3組間病理類型分布差異無統計學意義(P=0.055)。

68例患者常見就診原因有腹脹、納差、乏力、體檢發現血細胞計數異常；其他原因還有淋巴結、扁桃體腫大、乏力、呼吸困難、呃逆；有B癥狀39例，脾大43例，肝大13例，結外侵犯8例。Ann Arbor分期，Ⅲ期7例，Ⅳ期45例，白血病期16例。3組均以Ⅳ期患者最多，各組分期分布差異無統計學意義(P=0.518)。

2.2 實驗室檢查

32.3%(22/68)患者為單純白細胞計數異常；57.4%(39/68)伴有貧血，58.8%(38/68)合并血小板減少。白細胞明顯增高組，單純白細胞計數異常15.4%(2/13)，三系異常38.5%(5/13)，淋巴細胞比例均異常(13/13)；白細胞輕度增高組，單純白細胞計數異常50%(13/26)，三系異常30.8%(8/26)，淋巴細胞比例異常為65.4%(17/26)；白細胞減低組，單純白細胞計數異常17.2%(5/29)，三系異常69.0%(20/29)，淋巴細胞比例異常為28%(8/29)。白細胞減低組患者貧血、三系異常比例高于白細胞輕度增高組(P=0.000，P=0.012)，三組間外周血淋巴細胞百分比均不同，差異有統計學意義(P1=0.041，P2=0.007，P3=0.000)；其余組間比較均差異無統計學意義(P>0.05)。

免疫球蛋白單克隆異常者占19.7%(13/66)，以IgG增高多見；腫瘤標志物增高占21%(14/66)，包括CA125、CA199、CA153；檢測出自身抗體者占22.7%(15/66)，其中4例Coombs試驗陽性；合并EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染者占13.1%(9/66)；LDH異常者占54.24%(32/59)，其中白細胞明顯增高組為58%(7/12)，白細胞輕度增高組為33%(8/24)，白細胞減低組為74%(17/23)，白細輕度增高組LDH異常率較白細胞減低組低，差異有統計學意義(P=0.006)；其余特征3組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

91.6%(55/60)的患者骨髓增生程度至少為3級，88.3%(53/60)的患者有骨髓侵犯，28.3%(15/53)伴有骨髓纖維化。白細胞明顯增高組均有骨髓侵犯(12/12)，白細胞輕度增高組骨髓侵犯率為85.7%(18/21)，白細胞減低組骨髓侵犯率為85.2%(23/27)，差異無統計學意義(P>0.05)。細胞遺傳學或分子學異常檢出率為53%(25/47)，8例p53陽性。

2.3 治療方案及治療效果

40例可評價早期治療效果。首次治療后，骨髓受累患者的骨髓改善率為50%(17/34)。早期治療效果評價CR率為17.5%(7/40)，ORR為55.0%(22/40)；ORR與初診時LDH、血小板計數、首次治療后骨髓改善情況相關(P=0.028，P=0.048，P=0.037)。接受R-CHOP方案治療的患者其ORR為66.7%(12/18)，接受強化方案治療的患者其ORR為66.7%(4/6)；例接受CHOP/CHOP樣方案治療的患者其ORR為37.5%(6/16)，差異無統計學意義(P=0.217)。Ⅲ/Ⅳ期患者30例，其接受R-CHOP方案與CHOP/CHOP樣方案治療的ORR分別為62.5%(10/16)、42.9%(6/14)，差異無統計學意義(P=0.464)。白血病期患者10人，R-CHOP方案治療后ORR為100%(2/2)，強化方案治療的患者ORR為66.7%(4/6)，CHOP/CHOP樣方案治療的ORR為0%(0/2)；差異無統計學意義(P=0.333)。其余臨床特征均不影響ORR(P>0.05)。

表1 伴白細胞計數異常B-NHL臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of B-cell Non-Hodgkin lymphoma with abnormal leukocyte count n(%)

Group1：significant leukocytosis；Group2：slightly leukocytosis；Group3：leucopenia；MZL:marginal zone B-cell lymphoma;MCL：mantle cell lymphoma；FL：follicular lymphoma；leucopenia；DLBCL:diffuse large B-cell lymphoma;EBV：Epstein-Barr virus；LDH：lactate dehydrogenase；LY：lymphocyte；BM：bone marrow；P1：the statistical comparison between group 1 and group 2;P2：the statistical comparison between group 2 and group 3;P3：the statistical comparison between group 1 and group 3.

2.4 生存分析

隨訪截至2018年1月31日，中位隨訪時間22(1-70)個月，失訪11例，有效隨訪43例。其中位OS為24個月(95%CI：8.722～39.278)，中位PFS為13個月(95%CI：2.721～23.279)，30個月OS率為48.8%，PFS率為25.6%。

白細胞明顯增高組中位OS為25個月，白細胞輕度增高組中位OS未達到，白細胞減低組中位OS為15個月(95%CI：0.000～30.210)，3組30個月OS率分別為45.5%、60%、41.2%，差異無統計學意義(P=0.549)。白細胞明顯增高組中位PFS為11個月(95%CI：0.211～21.789)，白細胞輕度增高組中位PFS為30個月(95%CI：13.589～46.411)，白細胞減低組中位PFS為7個月(95%CI：2.966～11.034)，3組30個月PFS率分別為9.1%、46.7%、17.6%；白細胞輕度增高組PFS明顯優于其他兩組(P1=0.017，P2=0.026)。

未治療者均早期死亡，中位OS僅有2個月(95%CI：0.400～3.600)。接受R-CHOP方案、強化方案治療的患者中位OS均未達到，30個月OS率均為71.4%；接受CHOP方案治療的患者中位OS為15個月(95%CI：3.959～26.041)，30個月OS率為31.6%；接受R-CHOP方案治療的患者的OS明顯優于CHOP/CHOP樣方案治療的患者(P=0.017)。不同治療方案之間PFS差異無統計意義(P>0.05)，詳見圖1。

圖1 伴白細胞計數異常B-NHL的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves of B-NHL with abnormal leukocyte count

A:PFS of all patients；B:PFS of three leukocyte count groups；C:PFS of different chemotherapy regimens;D:OS of all patients;E:OS ofthree leukocyte count groups;F:OS of different chemotherapy regimens；OS:overall survival;PFS:progression-free survival;WBC:white blood cell;B-NHL:B-cell non-Hodgkin lymphoma;

對除白細胞分組、治療方案外的其他因素進行預后分析。侵襲性組織學、B癥狀、貧血、血小板減少、不同治療方案、治療后能否早期達CR或PR是OS的影響因素；LDH升高、白細胞分組、是否治療、治療后能否早期達CR或PR是PFS的影響因素；其余分類變量經Log-rank檢驗，差異均無統計學意義(P>0.05)。將單因素分析中P<0.05的因素進行多因素預后分析。B癥狀、治療后能否早期達CR或PR為OS的預后影響因素，治療后能否早期達CR或PR也是PFS的預后影響因素，差異有統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 單因素及多因素預后分析Tab.2 Single factor prognosis analysis and multivariate prognostic analysis

LDH：lactate dehydrogenase；CR：complete response；PR：partial response.

3 討論

2015年美國一項NHL的流行病學調查統計[5]，6萬名患者的中位診斷年齡為67歲，男性占53.7%；2017年東南亞研究[6]顯示，NHL中位診斷年齡為57歲，男女性別比約為1.3∶1。本研究患者中位診斷年齡為63歲，男女比約為1.4∶1，但在白細胞增高組中男性患者要遠多于女性，由于該組樣本量較小，需要擴大樣本研究白細胞明顯增高的患者是否存在性別差異。不同病理亞型的B-NHL之間B癥狀發生率從20%～50%不等，LDH異常比例為22%～65%[6]，骨髓侵犯的患者42%出現B癥狀[7]。本組患者57%出現B癥狀，LDH異常率為54%，處于高水平，尤其是白細胞減低組，LDH異常率達74%，提示該類型的患者腫瘤負荷更高。

NHL患者骨髓受累后，特別是白血病階段常出現血細胞計數異常[7]，但白血病期在診斷時出現的比例并不高[8]。骨髓受累的發生機制尚不明確，黏附分子差異性表達可能是淋巴細胞從淋巴結遷移的機制之一[9]。Nishimura等[10]研究顯示，骨髓受累的NHL患者23%出現外周血異常；骨髓侵犯后33.82%的患者發生白細胞增高，66.18%的患者發生貧血，血小板減少有42.65%[7]；不同病理亞型外周血受累發生率不同，脾邊緣區淋巴瘤外周血受累的發生率高，DLBCL患者外周血受累僅有5.3%[11]。在山西醫科大學第二醫院血液中心初診的B-NHL患者中有92%出現骨髓受累，白細胞計數異常的發生率達32%，尤其是白細胞>30×109/L的患者均發生了骨髓受累，此類患者57%伴有貧血，59%合并血小板減少，發生兩系、甚至是三系異常的比例高達68%，非MALT邊緣區淋巴瘤中白細胞計數異常的發生率為66%，DLBCL僅為8%。與之前研究骨髓侵犯的B-NHL患者病理亞型分布及血象異常數據類似，因此可以通過血常規間接判斷骨髓受累情況。

B-NHL患者貧血程度一般較輕，血紅蛋白濃度為100～120 g/L，貧血與疾病晚期、LDH升高、結外侵犯等不良特征相關[12]。Adams等[13]研究，B-NHL患者治療前貧血、治療6個月后貧血未改善與PFS和OS降低顯著相關。Hong等[14]研究血紅蛋白<100 g/L的DLBCL患者無論治療前骨髓受累情況如何，無事件生存和無病生存均較差。此外，血紅蛋白<120 g/L已作為濾泡性淋巴瘤國際預后指數的風險因素[15]。血小板計數也可影響NHL的預后。Ochi等[16]研究顯示，血小板計數<100×109/L是獨立于NCCN-IPI之外影響OS的因素。Montalbán等[17]一項對593例脾邊緣區淋巴瘤患者的回顧性研究顯示，貧血、血小板計數減少與淋巴瘤特異性生存(LSS)獨立相關。山西醫科大學第二醫院血液中心該類患者貧血、血小板減少的發生率高，其為OS的預后不良因素，與文獻報道相符。

本研究顯示，白細胞計數異常程度影響B-NHL患者的PFS；白細胞輕度增高的患者相對其他兩組預后較好，該組患者腫瘤負荷指標如LDH異常、B癥狀以及三系異常率低于白細胞減低組，骨髓受累程度較白細胞明顯增高組輕，這可能是白細胞輕度增組患者生存優于其他兩組的原因。盡管淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值以及相關比值在淋巴瘤預后研究中取得良好進展[2,18]。但本研究中，由于骨髓及外周血受累比例高，淋巴細胞絕對值明顯異常，絕對值計數及比值偏差較大，僅對淋巴細胞百分比異常率及淋巴細胞絕對值/血小板比率做了初步分析，并未得出有效結果。因此，該類指標對于此類患者是否仍有預后評估價值，有待大樣本進一步研究。此外，山西醫科大學第二醫院血液中心此類患者骨髓纖維化比例高達28%，但該部分患者骨髓并未觀察到明顯的造血功能衰竭，可能是腫瘤細胞侵犯骨髓后，其分泌一些細胞因子破壞骨髓造血微環境，從而引起骨髓纖維化及血細胞異常。

B-NHL患者由于成熟B細胞惡變，其免疫功能缺陷，EBV、CMV感染率高，相關病毒感染可導致白細胞減少，甚至引發噬血細胞綜合征，因此，免疫介導的血細胞破壞、病毒感染也是導致血細胞減少重要因素。Jachiet等[19]研究顯示，淋巴瘤發生系統性炎性反應以及自身免疫性疾病率為4.3%，其中自身免疫性血細胞減少癥占71.3%。楊申淼等[20]研究血象異常的脾邊緣區淋巴瘤合并自身免疫現象高達80%。山西醫科大學第二醫院血液中心伴有白細胞計數異常的B-NHL患者診斷時免疫球蛋白單克隆性異常比例及自身抗體陽性率高，合并EBV感染率為13%，這可能是導致山西醫科大學第二醫院血液中心患者血細胞減少的原因之一。因此，伴有血細胞減少的淋巴瘤患者需對相關因素進行篩查、治療。

NHL的常見治療方法包括化療、放療、免疫治療、造血干細胞移植技術等[21-23]。CHOP方案作為第一代聯合化療的方案，使得晚期NHL患者的長期生存得到明顯提高。在CHOP的基礎上，增減藥物劑量、結合新藥的第二代、第三代方案使療效有了進一步提高，隨著CD20單抗利妥昔單克隆抗體批準用于臨床，NHL的治療迎來了新時代。R-CHOP目前已成為DLBCL以及其他CD20+NHL患者的標準治療方案[1,24]。然而，并非所有患者均可從常規治療中獲益[25]。各種強化方案，如EPOCH-R、ACVBP-R、來那度胺+CHOP-R方案在不斷的嘗試中[26-28]。本研究結果顯示，早期ORR與LDH、血小板計數、首次治療后骨髓改善情況相關，早期治療后能否獲得CR或PR是影響該類患者OS、PFS的唯一共同預后因素，并且與臨床醫生的治療決策有相關性。白血病期患者R-CHOP與強化治療方案的早期ORR與總生存率接近，均高于CHOP方案；R-CHOP方案治療的患者OS優于CHOP方案；但由于樣本量較小，其差異并無統計學意義。因此，白血病期患者接受ALL強化誘導治療方案可獲得較高的ORR及PFS，該方案聯合利妥昔單克隆抗體是否可以改善伴白細胞計數異常的B-NHL患者整體療效及生存，有待進一步研究。

遺傳學及分子學異常與淋巴瘤預后密切相關[29]。本組患者遺傳學及分子學異常檢出率超過50%，但由于早期病例該數據缺失率高、近期有完整資料患者未到隨訪周期，因此并未將該指標納入生存分析。本研究需要更多樣本、更長的隨訪周期評估該指標是否影響預后。

總之，就診時伴有白細胞計數異常、合并貧血、血小板減少的淋巴瘤患者并不少見，全血細胞減少或白細胞增高的急性白血病的診斷中需注意淋巴瘤的鑒別。雖然部分患者骨髓淋巴細胞比例極高，但由于淋巴瘤細胞形態多樣，單純骨髓細胞形態學檢查并不能很好識別，如何結合骨髓細胞病理、流式細胞術等檢查早期識別更高危患者，有待進一步研究。該類患者若不進行治療，中位生存時間短；山西醫科大學第二醫院血液中心患者分期晚，盡管多數治療積極，但早期ORR僅約50%，OS、PFS也遠低于其他研究[5-6]，尤其是對于白細胞明顯增高及減低的患者，疾病多在1年內進展，中位生存期不足兩年半。白血病期患者接受ALL強化誘導治療方案可獲得較高的ORR及PFS，該方案聯合利妥昔單克隆抗體是否可以改善伴白細胞計數異常的B-NHL患者整體療效及生存，有待進一步研究。

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