35例同時性多原發結直腸癌患者臨床診療分析

汪 棟 金 嵐 姚宏偉 王 今 趙曉牧 吳國聰 楊盈赤 張忠濤

(國家消化系統疾病臨床醫學研究中心普外分中心 首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科 首都醫科大學普通外科學系， 北京 100050)

多原發結直腸癌(multiple primary colorectal carcinoma，MPCC)是指結直腸上發生的2個或2個以上的、相互獨立的，并除外轉移的原發癌灶；同時或在6個月以內發現2個或2個以上的原發癌灶，定義為同時性多原發結直腸癌(synchronous colorectal carcinoma，SCRC)；非同時性且間隔時間在6個月以上，發現2個或2個以上的原發癌灶稱異時性多原發結直腸癌(metachronous colorectal cancer，MCRC)[1-3]。隨著結直腸癌的病例日益增加，MPCC的發病率有增加趨勢，也更加受到外科醫生的重視，在MPCC中SCRC所占比例較高[4]，且術前診斷直接影響治療方式的選擇從而影響患者預后[5]。本文回顧分析2008年1月至2016年12月期間首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的SCRC患者的臨床資料及病理特征，并結合隨訪資料進行預后分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2008年1月至2016年12月期間首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科共收治結直腸癌患者1 692例。根據上述SCRC診斷標準利用計算機病案管理系統篩選所有結直腸癌患者，同時排除合并嚴重器質性病變以及病歷資料不全的患者，共35例SCRC患者納入本研究，其中男性23例，女性12例，男女比1.69∶1，發病年齡56～82歲，平均年齡(68.11±10.3)歲，13例伴有多發結直腸腺瘤性息肉。所有SCRC患者術前經影像學、結腸鏡或術中探查發現，并經術中病理或術后病理學證實為結腸癌。

1.2 診斷標準

本研究診斷SCRC的具體標準如下[6]：①每個結直腸腫瘤病灶均經病理學檢查證實為惡性，且除外局部浸潤、轉移和復發；②所有結直腸癌病灶均于同一時間診斷或診斷的相隔時間在6個月以內；③腫瘤病灶須不在同一腸段或鄰近腸段，如在同一腸段，必須是不同病理類型或正常腸壁間隔>2 cm；④腫瘤病灶特征：每個結直腸腫瘤病灶有各自獨特的病理學形態和特有的轉移途徑；⑤排除家族性結腸息肉病和潰瘍性結腸炎癌變的結腸癌患者。

1.3 隨訪情況

通過電話回訪、通訊軟件、門診復查等方式隨訪患者的復發及生存情況，治療后1年內每3個月隨訪1次，1～2年內每6個月隨訪1次，2年后改為1年1次，隨訪時間截至2016年12月。臨床評價指標總生存期定義為患者開始治療至死亡或最后失訪的時間，其中失訪者按截尾數據計算。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 35例SCRC患者診斷情況

35例患者中，34例為一次診斷為SCRC，1例為初次手術后3個月二次診斷為SCRC。所有患者初診時均接受腹部增強CT檢查。23例接受鋇灌腸檢查，14例診斷為SCRC，正確率為60.9%；30例患者完成全結直腸的電子結腸鏡檢查，其中21例患者診斷為SCRC，準確率為70%，另外5例患者均為術前出現急性腸梗阻，2例因急診手術而未接受結腸鏡檢查，3例雖然術前放置結腸支架，梗阻近端腸道準備差，無法行全結直腸檢查；結合多種影像學檢查及結腸鏡結果，32例患者診斷為SCRC，檢出率為91.4%；3例患者經術中觸診探查、結腸鏡檢查及剖視離體標本，并結合術中冰凍病理補充診斷為SCRC；1例患者先接受乙狀結腸癌根治術，術后3個月再次出現便血，結腸鏡檢查見橫結腸腫瘤。

2.2 35例SCRC患者病理特征

2.2.1 患者瘤灶分布及組合

本研究35例患者中，雙原發癌34例，三原發癌1例，腫瘤病灶共71處，其中盲腸2處，升結腸17處，橫結腸9處，降結腸10處，乙狀結腸22處，直腸11處，分別占2.9%、23.9%、12.7%、14.1%、30.9%、15.5%。瘤灶分布組合如下：盲腸+升結腸2例，升結腸+升結腸1例，升結腸+降結腸3例，升結腸+橫結腸4例，升結腸+乙狀結腸3例，升結腸+直腸3例，橫結腸+乙狀結腸4例，橫結腸+直腸1例，降結腸+乙狀結腸5例，降結腸+直腸1例，乙狀結腸+乙狀結腸2例，乙狀結腸+直腸5例，直腸+乙狀結腸+降結腸1例。

2.2.2 患者瘤灶病理類型及組合

71處SCRC瘤灶中腺癌最多，有50處(70.4%)，黏液腺癌次之，有15處(21.2%)。對50處腺癌病灶分化程度進行分析顯示，中分化癌最多，有27處(38.0%)，瘤灶詳細病理類型以及腺癌病灶分化程度詳見表1。進一步對瘤灶在患者中的病理類型組合進行了分析，結果發現腺癌+腺癌組合的患者最多，有14例，其次是腺癌+黏液腺癌組合，有13例。本研究中唯一1例三發癌患者的瘤灶均為腺癌。其他瘤灶病理類型組合詳見表1。

表1 同時性多原發結直腸癌患者的臨床病理資料Tab. 1 Clinicopathological features of thepatient with SCRC n(%)

SCRC:the synchronous colorectal carcinoma.

2.2.3 患者病理分期

按照第7版國際抗癌聯盟結直腸癌TNM分期標準[7]，對35例SCRC患者按照最為嚴重的腫瘤病灶進行分期，其中Ⅰ期3例，Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，Ⅳ期2例。詳細TNM分期情況詳見表2。

表2 35例SCRC患者TNM分期情況Tab.2 TNM stages of the 35 patients with SCRC

Stage classification is based America Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th edition[7];SCRC: synchronous colorectal carcinoma.

2.3 治療方式及合并癥

35例患者中除2例Ⅳ期患者未接受手術治療外，1例家屬放棄治療，余32例患者均接受手術治療。32例患者手術方式如下：標準腸癌根治術5例，擴大腸癌根治術10例，分段腸癌根治術10例，全/次全結腸切除術7例。患者術后合并癥情況如下：切口感染3例，吻合口瘺2例，腹腔感染2例，肺炎2例，腹腔出血1例，腸梗阻3例，尿潴留2例。

2.4 35例SCRC患者預后情況

對35例SCRC患者進行隨訪，隨訪截至2016年12月，完整隨訪32例，且均為接受手術患者，失訪3例，失訪率為9.4%。32例術后完整隨訪患者，隨訪時間4～101個月，中位隨訪時間72.4個月。術后5年生存率為59.4%(19/32)，復發率為28.1%(9/32)。腫瘤復發有2例發生在術后1年內，4例發生在2年內，2例發生在術后3年內，1例發生在術后4年內。單因素分析顯示，年齡(≤68歲/>68歲)、腸梗阻(有/無)、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ/Ⅰ～Ⅱ)、病理類型(未分化癌或黏液腺癌/其他病理類型)與5年內腫瘤復發相關(P值分別為0.018、 0.015、0.044、0.015)。而患者性別、手術方法、病灶數目、病灶分布、腸息肉與腫瘤復發無關。多因素Logistic分析顯示，Ⅲ～Ⅳ期(OR=20.137；95%CI=5.289～101.331，P<0.001)、未分化癌或黏液腺癌(OR=11.275；95%CI=2.562～45.831，P=0.001)是SCRC術后5年內出現復發的獨立危險因素。

3 討論

SCRC總體發病率較低，而SCRC中以雙原發的SCRC常見[6，8]。研究[9]表明，與單發CRC相比，SCRC患者平均發病年齡較高，且左側結腸更易發生SCRC。本研究納入的SCRC患者平均年齡為(68.11±10.3)歲，同樣顯示高齡可能是SCRC的危險因素之一。SCRC患者中的性別傾向有較為統一的結論，認為與單發CRC相比男性是一個高危因素[10]。另外一些公認SCRC的危險因素有炎性腸病、遺傳性非息肉病性大腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)、家族性腺瘤息肉病等，值的指出的是SCRC合并結直腸腺瘤性息肉比例較高[11]，本研究中合并結直腸腺瘤性息肉的比例達到54.3%(19/35)，近些年文獻[12]顯示合并結直腸鋸齒狀腺瘤的患者尤其應該引起重視。

以往SCRC術前術中漏診率較高[13]。術前完善的檢查是降低漏診的首要條件。隨著電子結腸鏡檢查的普及應用，一定程度上克服了SCRC第二病灶往往較小、隱匿，難以發現的問題，提高了術前診斷率[14]。本研究中21例患者通過結腸鏡診斷為SCRC，診斷準確率為70%，與文獻結果[14]類似。對于術前由于梗阻、出血或其他原因無法接受結腸鏡檢查或腸道條件不滿意的患者，術中探查則尤為重要[3]。尤其是對SCRC好發部位，如乙狀結腸、直腸和右半結腸應做重點探查，并且對于觸診探查困難的肝曲、脾曲結腸也應引起重視[3]。對于術前未行結腸鏡檢查的患者，術中若有條件可行術中結腸鏡探查，明確是否有其他病灶。對于切除的標本，一定要切開仔細檢查，本研究中即有1例患者因切開標本檢查時發現意外病灶，冰凍病理證實為惡性后，考慮其距離切緣不足2 cm，術中補充切除腸管處理。隨著目前虛擬腸鏡(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)等新技術的應用，SCRC的術前診斷有望進一步提高。但作為臨床醫師，應該加強對SCRC的認識，在結直腸癌的診斷中發現單一癌灶后仍不能放松警惕，對于具有SCRC高危因素的患者，注重術前結腸鏡的檢查，利用CT、MR等影像學檢查，并強調術中全面探查，結合冰凍檢查和術中腸鏡，才能盡可能減少漏診。

針對SCRC的治療，首選是外科手術治療，但外科治療原則國內外暫無明確統一的手術標準，具體的手術方式由于腫瘤位置、數目、范圍的不同而多種多樣，有擴大結直腸癌根治性切除術、分段結直腸癌根治性切除術、結腸全/次全切除術，在學界尚有爭議[15-16]，而且專門研究各種手術方式選擇、預后差異等問題的研究較少。筆者總結經驗認為，如果SCRC患者腫瘤位于同一腸段，間隔位置較近，一般在5 cm至10 cm范圍內，可按照單發結直腸癌的標準來進行根治性切除；如果SCRC患者腫瘤位置間隔超過10 cm，但仍在兩個連續的腸段范圍內，可考慮進行擴大性結直腸癌根治性切除術；如果SCRC患者腫瘤間隔距離已經橫跨1個及以上的腸段，根據血供情況，有條件的患者可接受分段結直腸癌根治性切除術治療。至于全結腸或次全結腸切除術，主要應用SCRC有遺傳背景，如遺傳性非息肉病等的患者，應考慮接受該術式治療，以最大限度減少術后腫瘤的復發及再發[3]。為提高患者生活質量，通過外科手術的分段結直腸癌根治性切除術、或擴大性結直腸癌根治性切除等手術方式聯合同期腸管吻合的安全性和操作性已經被很多學者所接受[17]。但SCRC患者造口與否的主要影響因素是如果SCRC其中之一的腫瘤位于低位直腸，為保證根治，可能合并造口，或由于吻合口血供問題，需行造口。有研究[5]顯示，在圍術期的合并癥發生率上，SCRC患者要高于單發結腸癌患者，這可能與SCRC患者往往為高齡，且手術切除范圍較大有關，同時一些其他的可能的因素也會影響圍術期合并癥的發生，比如術中應用結腸鏡探查增加感染概率等。

本研究中，完全腹腔鏡或腹腔鏡輔助的SCRC切除比例約為56.3%(18/32)，手術順利，雖然尚無腹腔鏡治療SCRC的大宗報道，但結合本中心的經驗，如果術前明確對腫瘤的位置，侵犯范圍有較為準確的判斷，腹腔鏡技術完全可以在SCRC的外科治療中發揮重要作用，減少手術創傷，加快患者康復。針對部分SCRC中相對于主要病灶的其他病灶腫瘤較小，腹腔鏡下定位困難的問題，本研究中6例患者采取了術前結腸鏡下印度墨汁染色的定位腫瘤方法，方便腹腔鏡下明確切除范圍，保證切除的根治性。

SCRC的預后問題在學界存在爭論。有學者[18]認為與單發結直腸癌相比，SRCR的生存期和單發結腸癌類似，但也有文獻報道了完全相反的結論， 一項前瞻性研究[19]顯示SCRC的預后較單發結腸癌明顯更差。究其原因，除了可能與樣本量、隨訪時間等統計學因素有關之外，診斷的正確性、治療的合理性、隨診的及時性等醫療因素和遺傳背景、基因突變等生物因素也在影響著患者的預后。結合本中心的治療經驗，筆者認為，在正確診斷、保證手術的根治性基礎上，術后再予以積極的輔助治療，總體的生存期還是令人滿意的，可以達到單發結腸癌類似的效果。近年來有文獻[3,20]顯示微衛星不穩定性與SCRC患者的預后相關，這可能是錯配修復基因突變所致復制錯誤引起的簡單重復序列增加或丟失，使得腸道微環境不穩定，進而導致SCRC的發病。所以應在未來的研究中，總結SCRC的臨床特點及高危因素，從分子生物學層次積極探索病因，以達到有效預防、早期診斷和規范治療的目的，改善SCRC的預后。

SCRC的漏診率較高，臨床醫師應提高對此病的認識，注意聯合影像及內鏡等多種檢查，尤其是結腸鏡檢查，提高該病的檢出率[21]。根據患者腫瘤具體情況，選擇合適的手術方式，配合積極術后輔助治療，可能取得較為滿意的治療效果。

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