氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎療效的Meta分析

高占梅 宋 揚 劉 華 文昌隆 孫海洋

(1.河北省唐山市工人醫院耳鼻喉科，河北唐山 063000；2.哈爾濱醫科大學臨床醫學院，哈爾濱 150000；3.滄州渤海專修學院解剖教研室, 河北滄州 061000)

變應性鼻炎又稱過敏性鼻炎，是由IgE抗體介導的一種超敏反應疾病，屬于Ⅰ型超敏反應，臨床表現為噴嚏、鼻塞、鼻癢、清涕等癥狀[1]。嚴重影響患者的生活質量。隨著健康意識的增強，變應性鼻炎愈發的引起人們重視，已成為全球健康問題之一[2-3]。目前有大量關于采用氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎的研究，但研究質量有待商榷，同時關于聯合用藥不良發應的發生率情況也存在爭議。循證醫學可以通過收集相似研究，使用Meta分析的方法對其進行定量分析，用以評價各研究之間的共性和差異，從而得出綜合結果。本研究使用Meta分析對氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎的相關研究進行了處理，希望得出較為可信的結果，為變應性鼻炎的治療提供方案。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入排除標準

納入標準：①文獻僅限于公開發表的關于氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎的病例-對照研究；②文獻語種不限；③文獻中可以提取明確的分組，即氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎為試驗組，氮卓斯汀鼻噴劑或地氯雷他定治療為對照組；④文獻有明確的變應性鼻炎診斷標準；⑤文獻有明確的變應性鼻炎療效評價標準；⑥文獻中的數據可以計算風險比(risk ratio,RR)及95%可信區間(95%CI)。

排除標準：①文獻涉及內容與本研究不相關；②文獻的分組設置不符合要求；③未明確變應性鼻炎的診斷標準；④未明確的變應性鼻炎療效評價標準；⑤文獻存在數據錯誤；⑥文獻使用了錯誤的統計學方法。

1.2 文獻檢索

檢索的數據庫：中文數據庫包括CNKI、萬方、VIP、CBM等，英文數據庫包括PubMed、Embase、Medline、Cochrane等。檢索包括氮卓斯汀、地氯雷他定、變應性鼻炎的相關中英文關鍵詞，制定綜合檢索式，以PubMed為例：檢索式如下：

#1=naphylactic rhinitis[Title/Abstract],

#2=rhinallergosis[Title/Abstract],

#3=allergic rhinitis[Title/Abstract],

#4=Azelastine[Title/Abstract],

#5=Azelastine Hydrochloride[Title/Abstract],

#6=Azeptin[Title/Abstract],

#7=Rhinolast[Title/Abstract],

#8=Denosin[Title/Abstract],

#9=Aerius[Title/Abstract],

#10=Desloratadine[Title/Abstract]、#11=#1 or #2 or #3、#12=#4 or #5 or #6 or #7、#13=#8 or #9 or #10、#14=#11 or #12 or #13

檢索時間自數據庫建庫以來至2018年3月。

檢索范圍包括關鍵詞、題名、摘要。

1.3 數據提取和質量評價

數據提取包括作者、發表時間、變應性鼻炎診斷及療效標準、試驗組總有效數、試驗組總例數、對照組總有效數、對照組總例數。其中氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定組即試驗組，氮卓斯汀鼻噴劑或地氯雷他定組即對照組。

總有效=痊愈+顯效+有效，總例數=總有效+無效。

質量評估由兩名質量評價員對文獻進行評估，選用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)進行質量評估[4]，兩名評價員分別對文獻進行評價，存在分歧時用討論解決分歧，NOS量表量化分數為9分，當文獻質量評分低于5分，認為該文獻質量較差。

1.4 統計學方法

使用RevMan5.3軟件對本次研究的數據進行處理，統計學效應指標選用RR值和95%CI，I2和P值為異質性檢驗的指標，使用Cochrane系統評價的標準[5]:I2≤50%時提示存在較少異質性，使用固定效應模型；I2>50%，提示存在較大異質性，使用隨機效應模型。如果存在異質性，進一步使用亞組分析進行處理。結果的可靠程度使用敏感性檢驗進行檢驗。發表偏倚使用Stata 12.0軟件，用Egger’s法進行評估。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及數據提取

本次研究共有315篇文獻被檢索，其他方式沒有獲得文獻，通過流程圖(圖1)，最終納入13篇文獻[6-18]，總例數1 297例，其中試驗組655例、對照組642例，詳見表1，表2。兩位評價員對文獻質量進行評估，NOS量表得分5分有1篇[8]，6分有8篇[7,11,13-18]，7分有4篇[6,9-10,12]。文獻質量基本符合要求。

圖1 文獻篩選流程圖

StudyDiagnostic and therapeutic criteriaExperimental groupControl groupLing 2014[6]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Xiong 2014[7]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ouyang 2015[8]Diagnostic and treatment principle for aller-gic rhinitis and a recommended scheme(2005)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wang 2015[9]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Zhang 2015[10]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Zhao 2015[11]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ge 2016[12]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Han 2016[13]Diagnostic and treatment principle for aller-gic rhinitis and a recommended scheme(2005)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wen 2016[14]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Wu 2016[15]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Ma 2016[16]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Feng 2017[17]Guidelines for diagnosis and treatment of al-lergic rhinitis(2009,Wuyishan)Azelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray Chen 2017[18]Practice of internal medicineAzelastine nasal spray combined with desloratadineAzelastine nasal spray

表2 納入文獻的數據信息Tab.2 Data of literature

NOS：Newcastle-Ottawa Scale.

圖2 試驗組與對照組治療變應性鼻炎的Meta分析——森林圖Fig.2 Comparison between the observation group and the control group in the treatment of allergic rhinitis: a Meta analysis—forest plot

2.2 異質性檢驗及Meta分析結果

異質性檢驗結果χ2=9.16(P=0.690，I2=0%)。I2<50%，使用隨機效應模型。氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定組與氮卓斯汀鼻噴劑組比較，Z=8.18(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.21(1.16，1.27)，差異有統計學意義(P<0.05)。表明氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定比單一使用氮卓斯汀鼻噴劑治療變應性鼻炎有更好的療效。詳見圖2。

2.3 亞組分析

根據不同的變應性鼻炎的診斷治療標準進行了分組，共3組，A組為2009年版《變應性鼻炎診斷和治療指南》組，B組為2004年《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案》組，C組為《實用內科學》診斷和治療變性鼻炎的標準組。結果示A組Z=5.62 (P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.18(1.12，1.26)，差異有統計學意義(P<0.05)。B組Z=3.62(P=0.000 3)、RR(95%CI)：1.19(1.08，1.31)，差異有統計學意義(P<0.05)。C組Z=4.91(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.33(1.19，1.50)，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。根據有無鼻部癥狀評分進行的亞組分析，結果示有鼻部癥狀評分組Z=56.17(P<0.000 01)、RR(95%CI)：3.99(2.57，6.20)，差異有統計學意義(P<0.05)。無鼻部癥狀評分組Z=5.01(P<0.000 01)、RR(95%CI)：5.80(2.91，11.54)，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 變應性鼻炎的診斷治療標準亞組分析結果Tab.3 Result of subgroup analysis of diagnostic and therapeutic criteria of allergic rhinitis

A: Guidelines for diagnosis and treatment of allergic rhinitis(2009,Wuyishan);B: Diagnostic and treatment principle for allergic rhinitis and a recommended scheme(2005);C: Practice of internal medicine.

表4 鼻部癥狀評分亞組分析結果Tab.4 Result of subgroup analysis of total nasal symptoms score

2.4 敏感性分析

剔除了低質量文獻[8]，結果為Z=7.83(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.22(1.16，1.28)，差異仍有統計學意義(P<0.05)。將固定效應模型改為隨機效應模型，結果為Z=7.45(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.20(1.15，1.26)，差異仍有統計學意義(P<0.05)。再剔除非直接引用診斷治療標準的文獻[13,17,18]，結果為Z=6.27(P<0.000 01)、RR(95%CI)：1.19(1.13，1.26)，差異有統計學意義(P<0.05)。結果變化不大，證明本次Meta分析的結果較為可信。

2.5 發表偏倚評估

本次研究納入13篇文獻，對其發表偏倚的評估選用Stata 12.0軟件中的Egger’s法，結果顯示bias中t=4.61，P=0.001，95%CI：(1.44，4.08)，差異有統計學意義(P<0.05)。提示發表偏倚的存在。為了驗證結果的可靠性，本研究組使用了剪補法對數據進行了進一步處理。在Stata軟件中輸入指令：metatrim logrr selogrr, eform funnel。在增加3個文獻后，發表偏倚消失，結果P=0.001，RR(95%CI)：1.17(1.12，1.22)，差異有統計學意義(P<0.05)。而剪補法之前結果為P=0.000，RR(95%CI)：0.18(0.13，0.22)。效應量的變化穩定，差異有統計學意義(P<0.05)。可以認為本次研究結果的可信程度較高。詳見圖3。

圖3 試驗組與對照組治療變應性鼻炎療效比較的Meta分析——剪補法后的漏斗圖Fig.3 Comparison between the observation group and thecontrol group in the treatment of allergic rhinitis: a Meta analysis—the funnel plot after the shear method

3 討論

變應性鼻炎在世界范圍內廣泛發病，因此變應性鼻炎的治療顯得尤為重要，目前有很多治療的手段和方法[19-22]，如氮卓斯汀、地氯雷他定、中藥等，其中氮卓斯汀、地氯雷他定是較為常用的一種[23]，相關文獻較多但文獻質量不一。本研究為探討氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定是否較氮卓斯汀鼻噴劑治療變應性鼻炎有更好的療效，筆者納入了13篇相關文獻，使用Meta分析以求獲得更加可靠的結果。

結果顯示，氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定比單一使用氮卓斯汀鼻噴劑治療變應性鼻炎有更好的療效。根據使用診斷和治療標準的不同，筆者進行了亞組分析。結果顯示使用2009年版《變應性鼻炎診斷和治療指南》和2004年《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案》以及使用《實用內科學》診斷和治療變性鼻炎的標準之間結果皆顯示氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定優于氮卓斯汀鼻噴劑治療變應性鼻炎。而根據有無鼻部癥狀評分進行的亞組分析，也顯示氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定優于氮卓斯汀鼻噴劑治療變應性鼻炎。為了進一步確定結果的可信程度，筆者針對納入的文獻又進行了敏感性分析，剔除低質量文獻、將固定效應模型改為隨機效應模型、剔除非直接引用診斷治療標準的文獻，結果變化不大，證明本次Meta分析的結果較為可信。

本次研究通過Pubmed制定的檢索式僅檢索到7篇外文文獻，其中沒有發現符合納入排除標準的文獻，其原因可能為研究氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎，需要相對龐大的病例數及數據，而國外的醫療環境多數情況下并不能提供足夠的病例。也可能由于氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎的研究只是在近幾年開始增多，從納入的文獻中可以看到，發表時間在2014～2017年之間，而國外的研究考慮到人口問題，可能仍處于病例收集階段。既然沒有納入外文文獻，納入的文獻為國內文獻，所得結果也具有了相對的局限性。本次Meta分析的結果在國內適用，而國外是否符合此結果，尚需等待相關外文文獻的發表，以佐證本結果的可信度。

另外，不可否認的是，國內文獻質量參差不齊。但Meta分析作為一種客觀的統計學方法，還是應該在收集盡可能全面的文獻數據下得出相關結論。對于文獻的質量問題，Meta分析可以通過文獻的質量評價進行分析。同時筆者已經制定了較為嚴格的納入排除標準，文獻中數據稍有差異或者表述存在問題即予以排除。如在收集文獻的過程中，筆者發現有部分文獻對變應性鼻炎的診斷和治療標準沒有提及，因此進行了排除。流程圖中已經提示排除了數篇不符合納入排除標準的文獻。關于對照組的確立，筆者發現氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎的相關文獻中，對照組多為氮卓斯汀鼻噴劑。但對照組為地氯雷他定的研究也存在，因此筆者對這些文獻也進行了納入排除，結果符合要求的文獻只有1篇[24]，不符合Meta分析的條件，予以了排除。因此為了證明氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定治療變應性鼻炎有更好的療效，未來仍然需要更多的更準確的質量更高的文獻的加入。

綜上所述，氮卓斯汀鼻噴劑聯合地氯雷他定比單一使用氮卓斯汀鼻噴劑治療變應性鼻炎有更好的治療效果。

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