氨磷汀對惡性腫瘤化療患者肝臟保護作用的臨床觀察

姚藝瑋，王勇，何義富，羅會芹，胡冰，季楚舒

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)腫瘤化療科，合肥 230001]

·論著·

氨磷汀對惡性腫瘤化療患者肝臟保護作用的臨床觀察

姚藝瑋，王勇，何義富，羅會芹，胡冰，季楚舒

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)腫瘤化療科，合肥 230001]

[摘要]目的探討氨磷汀對惡性腫瘤化療患者的肝臟保護作用。方法選取100例既往化療出現藥物性肝損害的惡性腫瘤患者，采用隨機數字表法分為研究組與對照組，每組患者各50例，研究組在化療前接受氨磷汀單藥治療，對照組自化療開始進行7 d的異甘草酸鎂治療，兩組患者均在化療前1天、化療第10天復查血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)指標檢測肝功能情況。結果研究組肝功能損害發生12例(24.0%)，對照組則為28例(56.0%)，兩組間差異有統計學意義(χ2=10.667，P=0.001)。患者化療后10 d研究組、對照組肝功能指標ALT、AST，差異有統計學意義(P=0.038，P=0.013),而化療后兩組ALP、TBIL差異無統計學意義(P=0.907，P=0.248)。結論化療前使用氨磷汀，可在一定程度上降低藥物性肝功能損害發生率，提高化療安全性。

[關鍵詞]腫瘤/藥物療法；藥物性肝損傷；氨磷汀

化療是惡性腫瘤的治療方式之一，但由于化療藥物存在毒性作用，常導致化療延遲或化療藥物減量影響療效，嚴重的毒性作用甚至會威脅患者的生命[1]。因此防治化療藥物的毒性作用具有重要的臨床意義。藥物性肝損傷是常見的毒性作用之一，嚴重時可以發展成肝功能衰竭[2]，臨床上應積極給予防治。我科給予既往化療出現藥物性肝損傷的惡性腫瘤患者化療前加用氨磷汀作為預防性保肝治療收到了較好的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016 年1月31日至2017年1月31日我院腫瘤化療科收治的100例既往化療出現藥物性肝損傷的惡性腫瘤患者，其中肺癌14例，胃癌44例，結直腸癌32例，乳腺癌10例。采用隨機數字表分為研究組(氨磷汀)和對照組(異甘草酸鎂)。研究組50例，其中男30例,女20例,年齡范圍28～74歲，年齡(56.9±11.7)歲;對照組50例,其中男24例,女 26例,年齡范圍30～73歲，年齡(57.2±10.5)歲。兩組患者年齡、性別、腫瘤類型、ECOG比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。100例患者根據不同病情采用了含蒽環類和含非蒽環類兩種化療方案,其中研究組采用含蒽環類、非蒽環類方案的分別為8例、42例,對照組則分別為4例、46例，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準 納入標準：經病理檢查確診為惡性腫瘤；無化療禁忌證；既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎及其他肝病史；無原發性肝癌及轉移性肝癌；無膽管炎、急性胰腺炎或全身性細菌感染；無外傷手術或結石等因素致膽汁淤積、膽管損害、充血性心力衰竭等；3 個月內未曾應用或接觸可致肝損害的藥物和(或)毒物；無孕期婦女。在化療前患者肝功能各項指標均在正常范圍內。排除標準：伴有心、腎、肺功能障礙，對治療藥物存在過敏反應。

1.3 治療方法 研究組：化療前半小時給予注射用氨磷汀(南京綠葉思科藥業公司生產)500 mg/m2+0.9%氯化鈉注射溶液 50 mL，靜脈滴注 15 min，靜滴過程中每5分鐘測量一次血壓，共監測30 min，監測過程中如果患者收縮壓下降值≥20 mm Hg或收縮壓降至60 mm Hg時，則停止氨磷汀的輸注，若患者癥狀恢復且收縮壓在5 min內恢復至基線水平，則可以繼續氨磷汀治療。對照組：給予異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業公司生產)150 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，自化療第1天開始靜脈滴注，每日1次，連用7 d。為減輕氨磷汀導致的惡心、嘔吐癥狀，研究組在氨磷汀治療前予以地塞米松(山東魯抗辰欣藥業公司生產)5 mg靜脈滴注。對照組化療前同樣給予地塞米松5 mg靜脈滴注。

1.4 判定標準 兩組患者均在化療前1天、化療第10天空腹抽取2～3 mL靜脈血復查肝功能情況。應用血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)等指標評估肝功能情況。療效判斷標準：正常值定義：ALT≤ 50 IU/L，AST≤ 60 IU/L，ALP≤ 150 IU/L，TBIl≤ 20.5 μmol/L任何一項及以上指標超過上述標準視為肝功能指標異常。將每組發生肝功能異常患者數/患者總數=肝損傷發生率(%)，治療過程中出現異常的ALT、AST、ALP、TBIL指標根據NCI-CTC 3.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料采用四分位數M(P25，P75)表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標 研究組、對照組化療前ALT、AST、ALP、TBIL指標比較，兩組差異無統計學意義(P>0.05)，化療后10 d復查研究組、對照組ALT、AST、ALP、TBIL指標數值，兩組ALT、AST差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 肝損傷發生率 研究組12例患者出現肝損傷，其中Ⅰ級10例，Ⅱ級2例，無Ⅲ級及以上肝損傷發生。對照組中共有28例患者出現肝功能損害，其中Ⅰ級22例，Ⅱ級5例，Ⅲ級1例，無IV級肝功能損害發生。肝功能損害發生，研究組為12/50 (24.0%)，對照組為28/50(56.0%)，兩組間差異有統計學意義(χ2=10.667，P=0.001)。

表1 兩組肝臟生物學指標變化[M(P25,P75)]

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉移酶，AST為天冬氨酸氨基轉移酶，ALP為堿性磷酸酶，TBIL為總膽紅素；組間比較，使用Mann-Whitney U 秩和檢驗

2.3 藥物不良反應情況 研究組患者均未出現低血壓、頭暈、低鈣血癥、過敏等不良反應。兩組部分患者治療過程中出現惡心、嘔吐，予以對癥治療后好轉。其中研究組5例出現嘔吐、2例出現惡心，對照組3例出現嘔吐、2例出現惡心，研究組惡心、嘔吐發生率為14.0%(7/50)，對照組惡心、嘔吐發生率為10.0%(5/50)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

氨磷汀是一種廣泛應用的細胞保護劑，是一種半胺類似物，主要是通過細胞膜結合酸酶的脫磷酸作用，產生活性代謝產物WR-1065[3]。WR-1065含有游離的硫羥基，可以清除化療藥物發揮抗腫瘤作用時產生的大量氧自由基，還可以結合化療藥物形成復合物，阻止化療藥物與DNA結合，避免細胞DNA損傷[4]。氨磷汀的優勢在于其具有“靶向”特點，因為正常組織中的中性環境比腫瘤組織的酸性環境更適合氨磷汀的轉化，同時轉化所需的膜結合堿性磷酸酶在正常組織中的含量也高于腫瘤組織，正常組織中氨磷汀轉化活性成分WR-1065的含量要高于腫瘤組[5]，其對正常組織細胞發揮定向保護作用而不影響化療藥物的抗腫瘤作用，因此氨磷汀目前作為腫瘤患者放化療治療中的臟器保護劑廣泛用于臨床，保護既往在化療過程中出現功能損害的患者能按時、足量、足療程地完成化療，提高抗腫瘤治療效果。Feng等[6]進行的一項把氨磷汀作為放射保護劑的肝臟放療劑量爬坡的臨床和藥理學研究，結果顯示與之前未用氨磷汀預防治療的患者比較，在相似的反應率下患者肝臟耐受放射劑量增加(3.3±1.1)Gy (P=0.007)。劉麗霞[7]進行的氨磷汀對合并肝炎的惡性腫瘤患者肝臟保護作用的研究中發現使用氨磷汀作為肝臟保護劑的研究組與未用氨磷汀的對照組發生肝功能異常的比例分別是25.0%與68.75%(P<0.05)。郭君賓等[8]在氨磷汀對血液惡性腫瘤合并病毒性肝炎患者化療期間的保護作用的研究中也得到相似結論。

本研究觀察單藥氨磷汀對比單藥異甘草酸鎂在既往出現藥物性肝損傷的化療患者中的肝臟保護作用，發現化療后10 d復查肝功能生化指標，氨磷汀組ALT、AST數值低于異甘草酸鎂組，差異有統計學意義(P<0.05)。肝損傷發生率，氨磷汀組低于異甘草酸鎂組，差異有統計學意義。研究結果提示，氨磷汀預防肝損傷的作用優于單藥異甘草酸鎂。化療前使用氨磷汀，在一定程度上降低藥物性肝損傷發生率，對肝臟起保護作用，保障患者能夠按時、足量完成化療。

[1] 翟興菊.異甘草酸鎂聯合熊去氧膽酸對化療藥物所致肝損害的預防作用查曉芳[J].中國實用醫刊,2016,43(21):39-41.

[2] 杜水仙，蘆琳琳，辛永寧，等.藥物性肝損傷患者住院時間的影響因素分析[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(7):1368-1372.

[3] 王永偉.氨磷汀聯合三維適形放療對頭頸部惡性腫瘤放療損傷的影響[J].中國實用醫藥,2017,12(3):30-32.

[4] 姜敏，曾越燦,遲峰,等.氨磷汀聯合吉西他濱與順鉑方案治療晚期乳腺癌的臨床研究[J].實用藥物與臨床,2016,19(6):683-687.

[5] HOFER M,FALK M,KOMRKOVD.Two new faces of amifostine:protector from DNA damage in normal cells and inhibitor of DNA repair in cancer cells[J].J Med Chem,2016,59(7):3003-3017.

[6] FENG M,SMITH D E,NORMOLLE D P,et al.A Phase I clinical and pharmacology study using amifostine as a radioprotector in dose-escalated whole liver radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(5):1441-1447.

[7] 劉麗霞.氨磷汀對合并肝炎的惡性腫瘤化療患者肝臟保護作用的探析[J].中國實用醫藥,2013,8(5):187-188.

[8] 郭君賓,劉泰然,葉海虹,等.氨磷汀對血液惡性腫瘤合并病毒性肝炎患者化療期間的保護作用[J].中國鄉村醫藥,2016,23(20):23-24.

Observationonamifostinefortheprotectionofhepatictoxicityinmalignanttumorchemotherapypatients

YaoYiwei,WangYong,HeYifu,LuoHuiqin,HuBing,JiChushu

(DepartmentofMedicalOncology，theFirstAffiliatedHospitalofUniversityofScienceandTechnologyofChina，Hefei230001,China)

Corresponding author:JiChushu，Email：570095950@qq.com

[Abstract]ObjectiveTo observe the protection of hepatic toxicity by amifostine in malignant tumor patients receiving chemotherapy.Methods100 cases had history of drug-induced liver injury were randomly divided into experimental group and control group.There were 50 cases in each group.The experimental group received amifostine before chemotherapy,while the control group received 7 days magnesium isoglycyrrhizinate from the beginning of chemotherapy.All patients were examined before chemotherapy and 10 days after therapy,including liver function markers of ALT,AST,ALP and TBIL.ResultsThe incidence of liver damage in experimental group and the control group were 12 (24.0%) and 28 (56.0%),respectively.The difference was statistically significant between the two groups (χ2=10.667，P=0.001).ALT，AST，ALP，TBIL were detected 10 days after chemotherapy.The experimental group′s ALT and AST are statistically lower than those in control group (P=0.038,P=0.013).But there was no significant difference btween experimental group and control group about ALP and TBIL(P=0.907,P=0.248).ConclusionAmifostine is effective in protecting the injury of hepatic function caused by chemotherapy.

[Keywords]Neoplasms/drug therapy；Drug-induced liver injury；Amifostine

中圖分類號：R730.5

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.004

基金項目：國家自然科學基金(81472329)

作者簡介：姚藝瑋，主治醫師，Email：yiweiyao09@gmail.com

通信作者：季楚舒，主任醫師，碩士生導師，Email：570095950@qq.com

2017-08-20)