鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤聯(lián)合地塞米松治療神經(jīng)精神性狼瘡臨床研究*

周 喬，劉 建，吳曉丹

（四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川成都 610071）

神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）較嚴(yán)重的表現(xiàn)，14% ～80%的成人狼瘡患者及22% ～95%的兒童狼瘡患者有神經(jīng)精神癥狀[1-2]。1999年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）確立了19種神經(jīng)精神性狼瘡癥候群，主要分為中樞性（無(wú)菌性腦膜炎、腦血管疾病、認(rèn)知減退、頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、急性意識(shí)錯(cuò)亂、焦慮狀態(tài)、情緒障礙、精神病、脫髓鞘綜合征和脊髓病）及周圍性（自主神經(jīng)病、單神經(jīng)病、顱神經(jīng)病變、神經(jīng)叢病、多發(fā)性神經(jīng)病、格林巴利綜合征和重癥肌無(wú)力）。28% ～40%的NPSLE發(fā)生在診斷SLE時(shí)或之前，63%出現(xiàn)在診斷后1年內(nèi)[3]。NPSLE臨床表現(xiàn)嚴(yán)重、預(yù)后差、病死率高[4]，且由于缺乏可靠的實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查手段，導(dǎo)致診斷和治療困難。目前，治療NPSLE常使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺。也有研究表明，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與地塞米松有一定療效[5]。本研究中采用回顧性分析方法，對(duì)有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)急性發(fā)作的SLE患者，對(duì)比鞘內(nèi)注射甲氨喋呤聯(lián)合地塞米松與定期環(huán)磷酰胺沖擊治療的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足1982年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，NPSLE臨床表現(xiàn)定義為以下癥狀出現(xiàn)15 d內(nèi)，精神癥狀（如幻視、幻嗅、幻聽、鐘情妄想、被害妄想、躁狂等）、意識(shí)障礙（如神志淡漠、嗜睡、昏迷等）、癲癇發(fā)作、無(wú)菌性腦膜炎、腦血栓、視神經(jīng)炎、腦干疾病或脊髓受累；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：因顱內(nèi)感染、高血壓腦病、尿毒癥腦病、腫瘤、藥物或其他原因引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變。

病例選擇與分組：選擇我院風(fēng)濕免疫科2013年2月至2016年12月診治的NPSLE患者57例。隨機(jī)分為兩組，觀察組27例，對(duì)照組30例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均予注射用甲潑尼松琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20130303，規(guī)格為每支 0.5 g）500～1 000 mg沖擊3 d，然后換用小劑量注射用甲潑尼松琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130301，規(guī)格為每支40 mg）1～2 mg/kg。觀察組患者鞘內(nèi)予注射用甲氨蝶呤（廣東省嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054692，規(guī)格為每支 0.1 g）10 mg，地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020515，規(guī)格為每支 5 mg）10 mg；對(duì)照組患者靜脈滴注注射用環(huán)磷酰胺（百特腫瘤制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20120181，規(guī)格為每支 0.2 g）0.4 g。兩組均為每周1次，共治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)7-8

采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分表（SLEDAI）評(píng)估患者病情：0～4分為基本無(wú)活動(dòng)；5～9分為輕度活動(dòng)；10～14分為中度活動(dòng)；≥15分為重度活動(dòng)。所有患者治療前后均進(jìn)行了腰椎穿刺，穿刺成功后接測(cè)壓管，測(cè)定腦脊液壓力，其正常范圍為70～180 mmH2O。分別取1 mL腦脊液送常規(guī)及生化（蛋白定量采用考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定，其正常范圍為200～400 g/L）檢測(cè)。同時(shí)，測(cè)定并對(duì)比患者治療前后的血沉（魏氏法，正常范圍為0～20 mm/h）及C反應(yīng)蛋白（免疫透射比濁法，正常范圍為0～3 mg/L）。比較兩組平均住院床日和其他不良反應(yīng)。顯效：臨床神經(jīng)和精神癥狀完全消失，腦脊液壓力和蛋白恢復(fù)至正常水平；有效：臨床神經(jīng)和精神癥狀得到有效控制，腦脊液壓力或蛋白部分恢復(fù)至正常水平；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，甚至加重。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用 χ2及獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。觀察組鞘內(nèi)注射后，3例患者出現(xiàn)頭暈，經(jīng)去枕平臥后24 h內(nèi)緩解；5例患者出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組患者6例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，經(jīng)升白細(xì)胞治療后好轉(zhuǎn)，7例合并肺部感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。除對(duì)照組1例因白細(xì)胞過低后續(xù)換用嗎替麥考酚酯誘導(dǎo)緩解外，其余均未影響后續(xù)治療。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為29.63%，低于對(duì)照組的43.33%（P=0.036 ＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

NPSLE的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多種炎性細(xì)胞因子、自身抗體和免疫復(fù)合物參與其中。這些抗體可在體內(nèi)與神經(jīng)元直接結(jié)合并引起神經(jīng)毒性[9]，在有神經(jīng)精神癥狀的狼瘡患者腦脊液中已發(fā)現(xiàn)某些自身抗體[10-11]，且在向腦室內(nèi)直接注入上述抗體時(shí)也能引起神經(jīng)精神癥狀。小鼠研究表明，循環(huán)抗腦抗體可引起神經(jīng)元功能減退及凋亡[12]，從而造成認(rèn)知和行為任務(wù)等功能受損。但與其他器官功能減退及組織損傷不同，循環(huán)中的抗體、細(xì)胞因子和活化免疫細(xì)胞要引起腦組織損傷必須穿透血腦屏障[13]。已證實(shí)，吸煙、應(yīng)激和繼發(fā)感染及其他打擊的炎性介質(zhì)釋放或某些藥物可增加血腦屏障的通透性[14-15]，使其從不可穿透的屏障變?yōu)榫咿D(zhuǎn)運(yùn)、分泌和信號(hào)傳導(dǎo)功能，且隨時(shí)間的增加可能使得循環(huán)中一些有害物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性[16]。

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及住院床日比較（±s）

表3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及住院床日比較（±s）

觀察組（n=27）對(duì)照組（n=30）t值 P值治療前18.70±3.77 211.30±21.41 1.951 0.056治療后4.80±1.12 5.70±1.80 1.843 0.071治療前211.30±21.41 216.20±19.23 0.622 0.536治療后113.40±15.90 126.10±19.13 2.126 0.038治療前1 429.10±131.89 1 379.50±79.36 1.443 0.162治療后558.80±71.90 753.60±128.27 4.652 0.000治療前56.40±9.27 59.50±11.46 0.688 0.494治療后23.40±5.14 26.80±6.87 2.412 0.019治療前36.80±14.21 35.70±10.47 0.272 0.787治療后5.60±1.87 7.20±2.55 2.184 0.041 23.90±3.03 29.80±4.27 4.819 0.000住院床日（d）組別SLEDAI評(píng)分（分） 腦脊液壓力（mmH2O） 腦脊液蛋白（mg/L） 血沉（mm/h） C反應(yīng)蛋白（mg/L）

由于血腦屏障的存在，使得常用治療手段（大劑量激素沖擊+環(huán)磷酰胺）中藥物不能達(dá)到局部，造成約20%的患者治療效果不明顯，且可能引起一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)[17]。Valesini等[18]曾于1994年首次報(bào)道鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與地塞米松在治療神經(jīng)精神性狼瘡中療效較好。甲氨蝶呤是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，不能透過血腦屏障，口服或靜脈注射效果均較差，而用鞘內(nèi)注射的方式可使局部甲氨蝶呤濃度升高。地塞米松是臨床常用的抗炎、抗過敏藥物，通過鞘內(nèi)注射可防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而延遲過敏反應(yīng)和減少T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞數(shù)目，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展[19-20]。兩者聯(lián)用，可加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的免疫抑制作用，從而減少全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，與靜脈用環(huán)磷酰胺相比，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松總有效率稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與研究樣本較少有關(guān)。鞘內(nèi)注射給藥可有效減少住院床日，患者治療后的腦脊液壓力及蛋白水平也明顯更優(yōu)，血沉及C反應(yīng)蛋白水平也明顯低于對(duì)照組，且不良反應(yīng)較少。表明鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與地塞米松是治療神經(jīng)精神性狼瘡的一種有效且安全的方法，能顯著降低腦脊液壓力及蛋白水平，值得臨床推廣。但本研究仍有一些局限，如患者隨訪時(shí)間較短，樣本偏少，未納入復(fù)發(fā)率和生存率進(jìn)行分析，未對(duì)鞘內(nèi)注射最佳劑量和療程及遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，故仍需大型隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)對(duì)此做進(jìn)一步驗(yàn)證。

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