溫陽降濁中藥治療糖尿病腎病Meta分析*

熊曉東，陳西慧

（遼寧省沈陽市第二中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110101）

糖尿病腎病（DN）臨床以蛋白尿、水腫、高血壓、漸進(jìn)性的腎功能損害為特征，是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)病率為20% ～40%[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取控制危險(xiǎn)因素血糖、血壓、血脂等常規(guī)治療，聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）和安多明等治療早期DN的異常蛋白尿，DN晚期主要采用透析及腎臟移植等手段，尚無其他特效方法，是中醫(yī)學(xué)將本病歸于水腫、尿濁、虛勞等范疇，各醫(yī)家從氣血陰陽辨證論治DN，溫陽降濁中藥治療DN便是其中之一。本研究中對(duì)目前的溫陽降濁中藥治療DN的臨床研究進(jìn)行了Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其臨床療效和安全性，為DN的治療提供有利參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；語種限制為中文和英文。

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)或中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（1993年）的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，即糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué)（1997年）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

干預(yù)措施：溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)西藥組；溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組對(duì)比ACEI/ARB聯(lián)合常規(guī)西藥組。

結(jié)局指標(biāo)：肌酐；尿素氮；24 h尿蛋白定量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)對(duì)照組，或試驗(yàn)設(shè)計(jì)組不嚴(yán)謹(jǐn)，統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；綜述性文件；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索與資料提取

以“糖尿病腎病”“中藥治療”“糖尿病腎病”“溫陽降濁中藥”“糖尿病腎病”“真武湯”中文檢索詞，檢索中華生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方中華生物醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字化期刊及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫；以“Diabetic nephropathy”“Traditional Chinese medicine treatment”“Diabetic nephropathy”“Warming Yang and descending turbid traditional Chinese medicine′s treatment ”“zhenwu decoction”英 文 檢 索 詞 ，檢 索 PubMed，EMBASE，Cochrance library，ISI Web of Science 等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間：以各數(shù)據(jù)庫建庫到2017年6月。若數(shù)據(jù)資料不全或不能獲取全文則打電話或發(fā)送郵件聯(lián)系作者。同時(shí)，輔以人工檢索正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)?zāi)夸浐臀窗l(fā)表的灰色文獻(xiàn)（如會(huì)議文獻(xiàn)、學(xué)位論文）。

參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。所有文獻(xiàn)由2位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)，如意見不一致，通過討論解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出或失訪。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Rev Man 5.3軟件，通過 χ2檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。P＞0.05表明研究結(jié)果間無顯著性差異，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.05表明研究結(jié)果間有顯著性差異，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖；采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)181篇，通過閱讀文題、摘要和全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)124篇，再排除質(zhì)量較差文獻(xiàn)39篇，最終納入18篇RCT文獻(xiàn)[2-19]。基本信息見表1。

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共1 507例患者納入研究，18篇文獻(xiàn)研究均采用中文進(jìn)行發(fā)表，均提及試驗(yàn)中為隨機(jī)分組，但僅有7篇提及隨機(jī)分組方法，其余均不清楚。分配方案僅有文獻(xiàn)[19]有描述，是否使用盲法、有無失訪和退出只有文獻(xiàn)[19]有敘述，所有文獻(xiàn)基線均一致。文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)評(píng)定，其中1篇被評(píng)為A級(jí)，6篇被評(píng)為B級(jí)，其余被評(píng)為C級(jí)。

2.3 Me t a分析結(jié)果

2.3.1 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組

肌酐：文獻(xiàn)[4-5，7-10，12，19]報(bào)道了兩組對(duì)肌酐的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[SMD=-1.21，95%CI（-1.85，-0.57），P=0.000 2]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療更能降低糖尿病腎病患者的肌酐（圖1）。

尿素氮：文獻(xiàn)[7-10，19]報(bào)道了對(duì)尿素氮的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[SMD=-0.46，95%CI（-0.66，-0.26），P＜0.00001]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療更能降低糖尿病腎病患者的尿素氮（圖2）。

24 h尿蛋白定量：文獻(xiàn)[4，8-12，19]報(bào)道了兩組對(duì)24 h尿蛋白定量的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2=97% ），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[SMD=-2.48，95%CI（-3.65，-1.31），P ＜0.000 1]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療更能降低糖尿病腎病患者的24 h尿蛋白定量（圖3）。

表1 納入研究的基本信息

圖1 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組肌酐森林圖

2.3.2 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組

肌酐：文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道了兩組對(duì)肌酐的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.007，I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[SMD=-0.41，95%CI（-0.98，0.17），P=0.17]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥與聯(lián)合ACEI/ARB組治療DN對(duì)肌酐的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果類似（圖 4）。

尿素氮：文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道了兩組對(duì)尿素氮的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 3，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 [SMD=-0.65，95%CI（-1.41，0.10），P=0.09]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥與聯(lián)合ACEI/ARB組治療對(duì)尿素氮的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果類似（圖 5）。

24 h尿蛋白定量：文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道了兩組對(duì)DN 24 h尿蛋白定量的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.70，I2=0% ），采用固定效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[SMD=-0.63，95%CI（-0.89，-0.38），P ＜ 0.000 01]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥與聯(lián)合ACEI/ARB組更能降低DN患者的24 h尿蛋白定量（圖6）。

圖2 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組尿素氮森林圖

圖3 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組24 h尿蛋白定量森林圖

圖4 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組肌酐森林圖

圖5 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組尿素氮森林圖

2.3.3 臨床療效

溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組：文獻(xiàn)[2-5，7-12，17，19]報(bào)道了兩組的臨床有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[OR=3.72，95%CI（2.70，5.13），P ＜ 0.000 01]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療DN的療效優(yōu)于單用西藥組（圖7）。

溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組：文獻(xiàn)[13-16，18]報(bào)道了兩組的臨床有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析，總體效應(yīng)檢驗(yàn)示有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 [OR=3.74，95%CI（2.27，6.19），P ＜ 0.000 01]。結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療DN的療效優(yōu)于聯(lián)合ACEI/ARB組（圖8）。

2.3.4 安全性分析

共納入文獻(xiàn)18篇，僅有2篇文獻(xiàn)[4，19]提及觀察到藥品不良反應(yīng)，其余16篇文獻(xiàn)中均未報(bào)道是否有藥品不良反應(yīng)，故未能評(píng)價(jià)溫陽降濁中藥的不良反應(yīng)情況。

2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚

納入文獻(xiàn)大多為低質(zhì)量研究，無法進(jìn)行敏感性分析。利用Rev Man 5.3軟件繪制漏斗圖，由圖9可見，散點(diǎn)分布左右對(duì)稱，提示無明顯的發(fā)表偏倚。

圖6 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組24 h尿蛋白定量森林圖

圖7 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與單用常規(guī)西藥組臨床有效率森林圖

圖8 溫陽降濁中藥聯(lián)合常規(guī)西藥組與常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB組臨床有效率森林圖

圖9 發(fā)表偏倚倒漏斗圖

3 討論

DN屬中醫(yī)“水腫”“眩暈”“虛勞”等范疇，古籍雖無DN病名，但有相關(guān)論述，如《雜病源流犀燭·三消源流》載：“有消渴后身腫者，有消渴面目足膝腫小便少者。”現(xiàn)代醫(yī)家呂仁和南征等認(rèn)為，DN中醫(yī)應(yīng)定名為“消渴病腎病”。《素問·生氣通天論》云：“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰。”均指出了陽主陰從的關(guān)系，故溫陽降濁法理論基礎(chǔ)與中醫(yī)扶陽理論相一致。DN的發(fā)生，中醫(yī)認(rèn)為消渴病日久損傷陽氣，水濕不化，出現(xiàn)水腫，尿濁如脂，指出其發(fā)病機(jī)制為消渴病之本在于陰虛，病情遷延，腎陰虧損，陰損及陽，終致脾腎陽虛，陽虛不能化氣利水，水濕不化，日久蘊(yùn)濁成毒，復(fù)因久病入絡(luò)，絡(luò)破脂溢，臨床可見蛋白尿；絡(luò)阻水停，溺毒不能正常排泄，壅塞三焦，致使三焦氣機(jī)阻滯，濁毒排出不暢。中藥溫陽降濁標(biāo)本兼顧法，溫脾腎以治其本，降濁毒以治其標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽降濁中藥治療DN的臨床有效率優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)西藥及常規(guī)西藥聯(lián)合ACEI/ARB類藥物。臨床安全性方面，納入的18篇文獻(xiàn)中僅有2篇報(bào)道了觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生，但也未提及具體的不良反應(yīng)情況。其余16篇文獻(xiàn)中均未提及是否有藥品不良反應(yīng)。溫陽降濁中藥治療DN的安全性尚不能得出確切結(jié)論。

存在的問題，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的多數(shù)研究未描述隨機(jī)分組方法，未提及分配隱藏，沒有完整的隨訪，沒有估算樣本量，從而反映出納入研究的方法學(xué)質(zhì)量有待提高[20]。研究工作的質(zhì)量和文章發(fā)表偏倚均會(huì)影響Meta分析的可靠性，因此，要更謹(jǐn)慎地對(duì)待結(jié)果。

綜上所述，溫陽降濁中藥治療DN有效，存在良好的應(yīng)用前景。但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量的局限性，今后尚需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)提供證據(jù)。

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