活血補腎方聯合激素治療狼瘡性腎炎的療效觀察

陳海鶯 ，陳法憲 ，陳海燕

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007； 2.湖南省常德市石門縣磨市鎮王官橋衛生室，湖南常德 415314； 3.湖南省常德市石門縣計劃生育和婦幼保健院，湖南 常德 415300）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是臨床常見的自身免疫性疾病，隨著疾病的發展，可累及全身多個系統和器官，對腎臟的影響達100%[1]。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE的常見并發癥，發病率為40% ～75%，是SLE患者死亡的主要原因之一[2]。目前，西醫常采用糖皮質激素、環磷酰胺、來氟米特、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等藥物治療LN，而免疫抑制劑沖擊療法效果雖然良好，但對人體免疫系統損傷較大，若長期服用會逐漸出現較多的毒副作用[3]。此外，某些患者存在糖皮質激素抵抗，效果更不理想?；钛a腎方是陳法憲醫師治療LN的常用經驗方，經過多年的運用，效果顯著。LN主要表現為蛋白尿與水腫，久病必瘀，故用活血補腎之法，聯合西藥，可更好地控制LN的進展，改善患者的生活質量。本研究中擬采取隨機對照法觀察活血補腎方治療LN的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《美國風濕病協會1997年系統性紅斑狼瘡分類標準》相關診斷標準[4]；SLE活動評分（SLEDAI）≥5分；腎功能異常；中醫辨證為腎虛血瘀證；年齡在18～65歲；本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署受試知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

排除標準：出現腎功不全尿毒癥期、腎病綜合征等嚴重危急病癥；合并其他疾病，如心腦血管疾病、腫瘤、精神病等；妊娠或哺乳期。

病例選擇與分組：選擇湖南中醫藥大學第一附屬醫院腎病科2016年8月至2017年7月收治的LN患者62例，年齡21～55歲，平均36.1歲。按入院就診或住院順序，隨機分為對照組32例和試驗組30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義，具有可經性，詳見表1。

1.2 方法

對照組患者口服甲潑尼龍片（商品名美卓樂，Pfizer Italis.r.l公司，進口藥品注冊證號 H20150245，規格為每片 4 mg）0.5 mg/（kg·d），每日 1 次，晨起頓服；同時，給予注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020857，規格為每支0.2 g）靜脈滴注，第1天 0.4 g、第 2天 0.6 g溶于 0.9%氯化鈉注射液100 mL，每4周1次，共治療12周。如出現相關癥狀給予相應對癥治療。試驗組患者在對照組基礎上加用活血補腎方（熟地黃20 g，山藥15 g，山萸肉15 g，茯苓15 g，澤瀉 10 g，紅花 10 g，桑寄生 15 g，丹參 15 g，牛膝 15 g，女貞子 15 g，紅紫草 15 g，桂枝 10 g，桃仁 10 g，甘草 5 g），隨證加減，每天1劑，冷水浸泡20 min，武火煲開后改文火繼續熬40 min，得400～500 mL藥液，分早晚2次溫服。共治療12周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

分別于受試前及治療結束后檢測1次觀察指標，中醫癥狀評分；24 h尿蛋白定量；腎功能檢測包括肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）；免疫學指標包括 IgG、補體 C3、補體C4；狼瘡活動積分（SLEDAI）評分；抗ds-DNA滴度。

中醫癥狀評分參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]。緩解，主要癥狀、體征改善率≥70%；顯效，主要癥狀、體征改善率50% ～70%；有效，主要癥狀、體征改善率30% ～50%；無效，主要癥狀、體征改善率＜30%。以前三者之和為總有效。蛋白尿臨床療效主要參考衛生部2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》相關標準[5]制訂。臨床控制，尿常規檢查蛋白轉陰性，或24 h尿蛋白定量正常；顯效，尿常規檢查蛋白減少2個+，或24 h尿蛋白定量減少≥40%；有效，尿常規檢查蛋白減少1個+，或24 h尿蛋白定量減少＜40%；無效，尿蛋白無減少或增加。以前三項合計為總有效。

1.4 統計學處理

采用Stata 11.0統計學軟件處理。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本 t檢驗，同組比較采用配對樣本 t檢驗；計數資料以百分比表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。治療期間，對照組中有1例患者因工作原因無法繼續配合完成研究，自行退出。對照組中20例患者出現不良反應，總發生率為64.52%，其中消化道反應13例，主要表現為惡心（9例）、食欲降低（2 例）、腹瀉（1 例）、嘔吐（1 例）；試驗組出現腹瀉 8例，總發生率為26.67%。經對癥治療后癥狀改善，兩組不良事件發生率比較，差異有統計學意義（χ2=8.651，P=0.003 ＜ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者蛋白尿療效比較[例（%）]

表4 兩組患者免疫指標比較（±s，g/L）

表4 兩組患者免疫指標比較（±s，g/L）

注：與本組治療前相比，t=2.069，3.594，3.679，*P=0.043，0.001，0.001＜0.05；與對照組治療后相比，t=2.019，#P=0.048＜0.05。

組別 時間IgG 補體C3補體C4對照組試驗組（n=30）治療前（n=32）治療后（n=31）治療前治療后15.22 ±4.97 13.16 ±3.66 15.45 ±5.28 11.34 ±3.37*#0.61 ±0.32 0.76 ±0.25*0.63 ±0.28 0.85 ±0.17*0.12 ±0.07 0.14 ±0.10 0.12 ±0.09 0.13 ±0.06

表5 兩組患者腎功能變化比較（±s）

表5 兩組患者腎功能變化比較（±s）

注：與本組治療前相比，t=2.069，7.752，8.442，10.749，*P ＜ 0.01；與對照組治療后相比，t=2.650，4.075，#P=0.010＜0.01。

組別對照組試驗組（n=30）時間治療前（n=32）治療后（n=31）治療前治療后BUN（mmol/L）9.93 ±1.47 7.42 ±1.06*9.72 ±1.68 6.73 ±0.97*#SCr（μmol/L）166.2 ± 16.71 142.6 ± 11.39*169.5 ± 14.75 129.1 ± 14.36*#

表6 兩組患者ds-DNA、血沉及SLEDAI評分比較（±s）

表6 兩組患者ds-DNA、血沉及SLEDAI評分比較（±s）

注：與本組治療前相比，t=2.349，2.032，4.060，3.446，*P ＜0.002，＜ 0.047，＜ 0.001，＜0.001。

組別對照組試驗組（n=30）時間治療前（n=32）治療后（n=31）治療前治療后ds-DNA（IU/mL）29.7 ± 7.1 24.2 ± 6.3*28.9 ± 6.8 20.3 ± 9.4*血沉（mm/h）15.1 ± 3.3 14.8 ± 3.1 15.2 ± 3.2 15.1 ± 3.4 SLEDAI評分（分）12.4 ± 6.1 9.4 ± 5.6*12.7 ± 6.8 7.5 ± 4.7*

3 討論

狼瘡腎屬祖國醫學“陰陽毒”“蝴蝶斑”等疾病范疇，發病率較高，涉及五臟，與脾腎最密切，故先天稟賦不足、后天失于調養為發病的重要條件之一。有醫家更著重強調，狼瘡腎在腎虛和熱毒基礎上的瘀熱互結證[6]，因此水飲、瘀血、內熱、腎虛四者相互影響，故遷延難治，容易復發。西醫認為，高免疫球蛋白、低補體是SLE及LN患者活動期的標志之一[7]。目前，免疫抑制劑是治療LN的主要藥物之一。由于水鈉潴留、神經精神癥狀、庫欣綜合征、胃腸道反應等不良反應太多[8]，因此多采用中醫藥聯合激素或免疫抑制劑療法，同時減少不良反應，降低復發率，其療效已得到證實[9-10]。

LN患者多先天稟賦不足，后天失于調養，而呈現“腎陰虧虛，瘀血阻絡”的病理表現，長期使用激素，導致機體陰虛陽亢，腎陰不足，故需給予六味地黃丸、知柏地黃丸等滋陰降火[11]。因此，采用補腎滋陰、化瘀通絡的治法治療，以期在改善癥狀的同時，降低患者不良反應，提高生活質量?；钛a腎方中以六味地黃湯為底方，著重加入活血化瘀通絡之品。現代藥理研究顯示，熟地黃有效成分可抗氧化作用延緩細胞老化，可增加血紅蛋白濃度及血紅細胞數量[12]，減少腎性貧血；山藥[13]、山萸肉[14]的有效成分有增強免疫的作用。

本研究結果顯示，患者服用本方后，能減少免疫抑制劑和激素所致的毒副作用，約在12周時，實驗室指標下降，說明活血補腎方能在治療LN起到一定作用。同時，能減緩西藥對腎臟的毒性，延緩腎功能損害尤其是肌酐的升高，對腎臟保護有一定的臨床意義。這與文獻[15-16]結果類似?！把a腎滋陰，化瘀通絡”方法治療LN效果頗佳，不僅從臨床角度驗證了“久病必瘀”“血不利則為水”的中醫經典理論，同時也為活血補腎法治療LN提供了一定的臨床基礎。

本研究的不足之處在于：首先，采用中西藥結合的試驗組患者的ds-DNA，SLEDA評分及補體C3雖有降低，但與對照組差異不明顯，可能與樣本量小有關；其次，活血補腎方并未在補體C4及血沉2個指標方面起到改善作用，其原因可能有活血補腎方未改善補體C4及血沉的功能；樣本量太小，無法體現出差異。未來應加大樣本量進行進一步研究，并進行相關動物試驗，繼續探討活血補腎方治療LN的具體作用機制。

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