口服尼可地爾對老年STEMI患者急診PCI圍術期心肌保護作用的臨床研究

韓孝宇，安建立，王文廣，楊紅梅，張 晶，王慶勝，代玉涵，劉曉媛

0 引言

經皮冠狀動脈介入術(Percutaneous coronary intervention，PCI)是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的有效手段，但行急診PCI血管再通后可導致再灌注損傷，進一步損害心功能，致使部分患者并未從中獲益。尼可地爾是具有類硝酸酯作用的ATP依賴性鉀離子通道開放劑，既往報道，血管內預防性應用尼可地爾可改善心肌血流灌注水平，減輕PCI術后缺血再灌注損傷和心律失常的發生[1-2]，但亦有Meta分析報道，PCI術前使用尼可地爾未顯著改善急性心肌梗死(Acute myocardial infarction AMI)PCI術后肌酸激酶水平與梗死面積[3]，故尼可地爾作為心肌保護藥物的有效性仍需深入探討。老年群體、糖尿病患者以多支冠脈彌漫性病變為主，相對于單支病變，多支彌漫性病變患者冠脈血運重建往往不充分，術后缺血再灌注損傷發生率及遠期預后多不及單支病變患者[4]。本研究選取老年多支病變STEMI患者為研究對象，觀察自患者入院起口服尼可地爾對減輕急診PCI圍術期心肌損傷、改善心肌灌注水平的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入與排除標準 研究經我院醫學倫理委員會審核批準和患者、家屬同意，STEMI診斷標準依據中華醫學會心血管病學分會2015年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5](下稱《指南》)。納入標準：①65歲≤年齡<80歲；②符合《指南》診斷標準；③Killip心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；④發病距造影檢查時間間隔<12 h；⑤冠脈造影術示多支病變；⑥行急診PCI治療，治療方案獲得患者或直系家屬知情同意。排除標準：①心源性休克、嚴重心瓣膜病、主動脈夾層或主動脈瘤患者；②既往有AMI、PCI、冠狀動脈旁路移植術(Coronary artery bypass grafting，CABG)、起搏器安裝史及腦血管病史者；③腎功能不全者(男性血肌酐>2.5 mg/dL或女性血肌酐>2.0 mg/dL)；④已知有出血傾向者；⑤惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、青光眼患者；⑥入院前經藥物溶栓治療者；⑦對尼可地爾過敏者。剔除標準：PCI術中改行CAGB者。

1.2 研究對象 入選2015年4月至2016年12月我院心內科收治的138例符合上述標準的急診PCI患者為研究對象。患者進入導管室按照電腦產生的隨機數字表分為觀察組(70例)和對照組(68例)，入選病例中觀察組、對照組分別有3例、2例因術中導絲無法通過彌漫性狹窄處改行CABG，各有2例隨訪期間脫失，兩組實際有效病例數分別為65例、64例。觀察組有效病例中，男39例、女26例，年齡65～78歲；入院Killip分級Ⅱ級29例、Ⅲ級36例；梗死相關動脈(Infarct related artery，IRA)2支病變43例、3支病變22例。對照組有效病例中，男34例，女30例，年齡65～79歲，入院Killip分級Ⅱ級、Ⅲ級各32例，2支病變40例、3支病變24例。兩組有效病例術前基線特征與合并癥構成差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者術前基線特征比較(例，%)

1.3 治療方案 對照組：患者入院直接送至導管室行急診PCI，PCI術前口服阿司匹林、替格瑞洛，靜推替羅非班，術中靜推普通肝素，維持活化部分凝血活酶時間50～70 s，PCI經橈動脈途徑，原則上對IRA植入支架，對于無法實施PCI手術者改行CABG。術后嚴格按照《指南》中PCI術后二級預防方案予抗血小板凝集藥物、ACEI類藥物、他汀類藥物、硝酸酯類藥物及β受體阻滯劑，合并癥者積極降壓、降糖等對癥治療。觀察組：入院后口服尼可地爾(5 mg/片，日本中外制藥株式會社制藥，H20110492)5 mg，qid，術后連續服用6個月。

1.4 評價指標 ①心肌灌注指標：支架植入后即刻記錄IRA心肌梗死溶栓實驗(Thrombolysis in myocardial infarction trial，TIMI)3級血流獲得率、心肌灌注3級染色(Myocardial blush grading，MBG)比例，術后2 h復查心電圖，記錄ST段抬高回落比例。其中，TIMI 3級血流定義：IRA實現完全再灌注，造影劑完全充盈病變遠端血管；MBG3級染色定義：心肌染色與同側或對側非梗死相關動脈供血區域相同[6]。②血清學心肌損傷標志物。術前及術后8、16、24、48、72 h采集外周靜脈血，通過羅氏Elecsys2010全自動電化學發光免疫分析儀測定肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、B型腦鈉肽(BNP)、超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)，并通過IMAGEJ軟件繪制手術前后72 h心肌酶學曲線，計算機輔助測定心肌梗死面積。③超聲心動圖指標：術前、術后7 d采用PhilipIE33超聲診斷儀(探頭頻率2.5～3.5 MHz)測定左室射血分數(LVEF)、峰射血率(PER)、左室收縮末期容積指數(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(LVEDVI)等指標，評估心功能。④不良心血管事件。記錄PCI術中無復流或慢復流及術后住院期間出血、心絞痛、再發心肌梗死、心律失常、支架內狹窄、再次靶血管血運重建、心源性死亡等事件。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理，血清學指標、超聲心動圖指標等定量指標均符合正態分布，不同觀察時點定量指標比較采用重復測量數據的方差分析，組間定量數據比較采用兩獨立樣本t檢驗，組間構成比數據比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心肌灌注情況比較 觀察組支架植入時間略少于對照組，支架植入后即刻IRA達到TIMI3級血流比例、心肌3級染色比例及術后2 h ST段回落比例略高于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 圍術期心肌損傷程度比較 兩組術前CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP比較差異均無統計學意義(P>0.05)；術后24 h，觀察組CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP數值均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。觀察組術后72 h CK-MB曲線下面積略少于對照組(3 892.3±784.5 vs.4 147.5±923.3) U·h/L，組間差異無統計學意義(t=1.691,P=0.093)。見圖1。

2.3 心功能恢復情況比較 兩組術前、術后7 d LVEF、PER、LVESVI、LVEDVI比較差異均無統計學意義(P>0.05)，術后7 d，兩組上述指標較術前改變量差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

圖1 兩組PCI術前與術后72 h CK-MB曲線及曲線下面積比較

2.4 不良心血管事件比較 觀察組與對照組治療中主訴有頭痛、面目潮紅、惡心、反胃等不良反應，均耐受，未予特殊處理。觀察組術中出現無復流或慢血流比例、術后再灌注心律失常、心絞痛、心衰加重、心源性死亡發生率均低于對照組，上述差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表2 兩組手術時間、圍術期心肌血流灌注情況比較(例,%)

注：*Fisher精確概率法

表3 兩組PCI術前與術后24 h血清學心肌損傷標志物比較

注：*與對照組比較，P<0.05

表4 兩組PCI術前、術后7 d超聲心動圖指標比較

注：*術后觀察組、對照組分別死亡1例、2例；#組間同時點改變量比較

表5 兩組PCI圍術期并發癥與不良心血管事件比較(例，%)

注：*Fisher精確概率法

3 討論

STEMI是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂形成血栓基礎上發生的冠狀動脈閉塞導致供血區域心肌發生的缺血性壞死，心梗發生后心肌有效灌注不足將導致心肌壞死區域擴大，誘發心衰和心室重構。PCI是恢復心肌再灌注、挽救瀕臨壞死心肌的有效手段，但PCI術中球囊擴張、支架釋放、微血栓碎脫落等原因會造成心肌損傷[7]，缺血期間氧自由基堆積、微血管痙攣、內皮損傷等因素會造成缺血再灌注損傷[8]，二者會加重PCI術后冠脈微循環障礙，而微循環灌注障礙將使得術后不良心血管事件發生率驟增[9]。老年群體、糖尿病患者以多支彌漫性病變為主，PCI術后缺血再灌注損傷發生率及遠期預后多不及單支病變患者。因此，改善老年多支病變患者PCI圍術期冠脈微循環障礙對于減輕心肌損傷、提高PCI手術效果意義重大。

AMI發生后心肌細胞內尤其是線粒體內Ca2+超載是啟動凋亡并造成梗死面積延展的重要原因[10]。線粒體ATP敏感的K+通道的開放與PCI術后缺血再灌注損傷關系密切，應用線粒體K+通道阻斷劑可阻斷缺血預處理的心臟保護作用[5]。

尼可地爾是由N-2(2-羥乙基)煙酰胺維生素和有機硝酸酯的部分結構化合形成的硝酸酯類化合物，是ATP敏感K+通道開放劑，通過開放心肌細胞線粒體K+-ATP通道，增加細胞內K+流出，導致線粒體膜去極化，抑制線粒體通透性轉換孔開放，進而抑制細胞膜電壓依賴性Ca2+通道以減少Ca2+內流，保留線粒體功能[11]；同時，抑制血管平滑肌細胞Ca2+內流能抑制興奮收縮耦聯，松弛血管平滑肌，產生血管舒張作用，防止冠脈痙攣，減輕心臟前后負荷[12]。既往研究表明，尼可地爾可顯著降低高齡非ST段抬高型AMI治療后血清CTnI與BNP水平[13-15]；尼可地爾對AMI患者預適應與缺血后處理同樣可以減輕心肌再灌注損傷[16]；在常規治療基礎上加服尼可地爾3個月，能顯著降低內皮素-1水平，進而改善血管內皮的功效[17]。基于上述結果，筆者擬觀察圍術期加服尼可地爾對于減輕心肌損傷、改善心功能的作用。

心肌梗死面積與STEMI患者預后密切相關，支架植入后即刻TIMI血流分級、心肌灌注染色分級、術后ST段回落是評估PCI術后心肌灌注水平與決定心肌梗死面積的重要因素[18]。本研究中觀察組支架植入后即刻IRA達到TIMI 3級血流病例、心肌3級灌注比例及術后2 h ST段回落比例均高于對照組，說明圍術期加服尼可地爾一定程度上有助于改善心肌灌注，但這種獲益尚未達到組間差異有統計學意義的程度。CK-MB、cTnI是臨床最常用的反映心肌損傷的血清學指標[19]，CK-MB在心肌損傷3～8 h升高，16～24 h達高峰，是反映心肌梗死酶學指標中增幅最大的酶；cTnI是存在于心肌細胞中的特異性蛋白，心肌損傷3～4 h開始升高，24 h內達到高峰，是早期反映心肌細胞損傷的標志物。BNP是一種主要由心室、心房肌細胞分泌的由32個氨基酸組成的多肽神經激素，BNP 濃度與心肌受損程度呈正相關，是反映左心室負荷受損程度與AMI后心室重構的可靠標志物[20]。hs-CRP是機體發生炎癥反應時急性上升的非特異性蛋白，AMI發生后12 h達到高峰，是反映心肌梗死程度和預測PCI術后并發癥的獨立預測因子[21]。本研究中觀察組術后24 h血清CK-MB、cTnI、BNP、hs-CRP水平均顯著低于對照組，從標志物水平說明圍術期服用尼可地爾有助于減輕心肌損傷程度，但結合術后72 h CK-MB曲線下心肌梗死面積分析，可以推測：PCI圍術期加服尼可地爾的獲益程度尚不足以在短期內顯著減少心肌梗死面積。AMI發生后，IRA所支配的心肌變薄拉長，梗死區與非梗死區心肌會發生非同步或矛盾性機械舒縮運動，室壁運動障礙使得心臟收縮和舒張功能下降，心腔容積擴大[22]，超聲心動圖檢查可表現為LVEF、PER下降，LVESVI、LVESDI的增加。本研究中，兩組術后7 d超聲心動圖指標均較術前顯著改善，但兩組LVEF、PER、LVESVI、LVESDI改變量差異均無統計學意義，結合不良心血管事件發生情況綜合分析，老年多支病變STEMI患者急診PCI圍術期加服尼可地爾的獲益程度尚不足引起心功能的明顯改善與心血管事件的減少。

綜上所述，老年多支病變STEMI患者自急診PCI圍術期服用尼可地爾，有助于改善心肌灌注，減輕急性心肌缺血再灌注損傷，但這種獲益在短期內不足以達到顯著減少梗死面積、改善心功能的作用。本研究不足在于樣本量較小，研究藥物為口服劑型，劑量單一，且僅對圍術期結果進行觀察，在部分效果指標與不良心血管事件發生率方面未觀察到有統計學意義的差異，今后將繼續積累病例數量，延長隨訪時間，進一步觀察持續口服尼可地爾的心肌保護作用。

參考文獻：

[1] Umemura S,Nakamura S,Sugiura T,et al.Preservation of myocardial viability within the risk area by intravenous nicorandil before primary coronary intervention in patients with acute myocardial infarction[J] .Nucl Med Commun,2008,29(11):956-962.

[2] 王志清,陳梅賢,劉東林,等.預防性冠狀動脈內注射尼可地爾對急性ST 段抬高型心肌梗死介入治療后心肌血流灌注及預后的影響[J] .中華心血管病雜志,2017,45(1):26-33.

[3] Wu M,Huang Z,Xie H,et al.Nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta-analysis[J] .PLoS One,2013,8(10):e78231.

[4] Engstrφm T,Kelbk H,Helqvist S,et al.Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease (DANAMI-3—PRIMULTI):an open-label,randomised controlled trial[J] .Lancet,2015,386(9994):665-671.

[5] 中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J] .中華心血管病雜志,2015,43(5):380-393.

[6] 耿巍,田祥,尹翔宇,等.尼可地爾對接受溶栓治療再通的急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保護效應[J] .臨床薈萃,2015,30(1):17-21.

[7] 郭艷杰,張東偉,李偉杰,等.曲美他嗪或尼可地爾對PCI相關心肌損傷的保護作用研究[J] .心腦血管病防治,2017,17(3):179-181,187.

[8] 裴瑋娜,謝瑞芹,崔煒,等.曲美他嗪與尼可地爾對經皮冠狀動脈介入治療相關心肌損傷干預作用的比較[J] .中國循環雜志,2014,29(4):256-260.

[9] Fearon WF,Low AF,Yong AS,et al.Prognostic value of the index of microcirculatory resistance measured after primary percutaneous coronary intervention[J] .Circulation,2013,127(24):2436-2441.

[10] Horinaka S,Yabe A,Yagi H,et al.Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study[J] .Circ J,2010,74(3):503-509.

[11] Chen Z,Chen X,Li S,et al.Nicorandil improves myocardial function by regulating plasma nitric oxide and endothelin-1 in coronary slow flow[J] .Coron Artery Dis,2015,26(2):114-120.

[12] Tanaka N,Takahashi Y,Ishihara H,et al.Usefulness and safety of intracoronary administration of nicorandil for evaluating fractional flow reserve in Japanese patients[J] .Clin Cardiol,2015,38(1):20-24.

[13] 魏立業,夏岳,戚國慶,等.尼可地爾聯合曲美他嗪對非ST段抬高心肌梗死冠狀動脈介入患者心肌微循環的影響[J] .實用醫學雜志,2017,33(9):1483-1486.

[14] 丁平,陳紅,張海燕.尼可地爾對高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者的心肌保護作用[J] .中華老年心腦血管病雜志,2017,19(4):374-376.

[15] 張京梅,戴雯莉,王蘇,等.尼可地爾聯合曲美他嗪治療多支血管病變合并不穩定型心絞痛患者的臨床效果[J] .中國醫藥,2017,12(9):1286-1289.

[16] 孫明月,馬曉靜,張興華.缺血、藥物后適應及兩者疊加對急性心肌梗死患者再灌注心肌的保護作用[J] .中國老年學雜志,2011,31(22):4298-4300.

[17] 王濤,李遠,肖文良,等.尼可地爾對老年人冠狀動脈慢血流干預效果和內皮功能保護的臨床研究[J] .中華老年醫學雜志,2013,32(5):476-478.

[18] Brener SJ,Witzenbichler B,Maehara A,et al.Infarct size and mortality in patients with proximal versus mid left anterior descending artery occlusion:the Intracoronary Abciximab and Aspiration Thrombectomy in Patients With Large Anterior Myocardial Infarction (INFUSE-AMI) trial[J] .Am Heart J,2013,166(1):64-70.

[19] Kvisvik B,M?rkrid L,R?sj? H,et al.High-sensitivity troponin T vs I in acute coronary syndrome:prediction of significant coronary lesions and long-term prognosis[J] .Clin Chem,2017,63(2):552-562.

[20] 中華醫學會心血管病學分會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J] .中華心血管病雜志,2014,42(2):3-10.

[21] Pokharel Y,Sharma PP,Qintar M,et al.High-sensitivity C-reactive protein levels and health status outcomes after myocardial infarction[J] .Atherosclerosis,2017,266:16-23.

[22] 趙翠梅,李麗,彭魯英,等.Rho激酶活性對于ST段抬高型急性心肌梗死患者左心室重構的預測作用[J] .中國循環雜志,2014,29(11):867-870.