哮喘兒童吸入性糖皮質激素規范治療停藥后復發相關因素的分析

王傲杰，劉長山

0 引言

支氣管哮喘(簡稱哮喘)發病率逐年上升，2016年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”建議，哮喘患兒經過控制治療病情緩解6個月后可以考慮停藥觀察，但是要重視停藥后的管理和隨診[1]。哮喘抗炎癥治療即控制治療的一線藥物為吸入性糖皮質激素(ICS)[2]。目前關于兒童支氣管哮喘規范治療停藥后的觀察研究較少。本研究對經規范治療停用ICS的哮喘患兒隨訪1年以上，分析復發的因素并探尋復發的原因，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從2014年1月至2015年12月就診于天津醫科大學第二醫院兒科的2 000多例4～14歲哮喘兒童中，選取經規范治療(符合2008年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[2])后停用ICS的患兒共104例，其中男70例，女34例。按照ICS用藥時間分為4組，即6～11個月、12～24個月、25～36個月、大于>36個月組，比較不同ICS用藥時間患兒哮喘復發情況。根據停藥前穩定期(指哮喘臨床緩解時間)<4個月、4～7個月、8～11個月、≥12個月分為4組，比較不同停藥前穩定期患兒的哮喘復發情況。

1.2 研究方法 查閱哮喘檔案，篩選停用ICS≥1年的患兒。自行設計問卷，對所選病例進行電話隨訪。問卷內容包括ICS應用療程；停藥以來是否有喘息發作及發作次數；誘因包括上呼吸道感染(上感)，運動，過敏原暴露，大笑，空氣污染；共存病過敏性鼻炎、鼻竇炎及其控制情況；控制用藥情況等。

1.3 診斷依據 哮喘：符合2008年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[2]。哮喘復發，哮喘控制并降級治療或者停藥后，出現哮喘急性發作或者需要應用短效β2腎上素腺能受體激動劑(SABA)和速效β2腎上素腺能受體激動劑(RABA)作為急救藥物每周達2次以上者[3]。哮喘嚴重程度定義，符合2016年“中國兒童支氣管哮喘與防治指南”[1]。

1.4 入選標準 經規范ICS治療后，停藥≥1年的符合2008年中國“兒童支氣管哮喘與防治指南”哮喘診斷的患兒，剔除失訪患兒。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，組間率的比較采用χ2檢驗及R×C列聯表χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同性別患兒復發情況 104例患兒中共有64例(61.54%)于停用ICS后出現哮喘復發，其中男43例(共70例)，女21例(共34例)，差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.974)。見表1。

2.2 不同年齡段發病的復發情況比較 6歲前發病的哮喘患兒復發率為67.94%，6歲后發病的復發率為42.31%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.417，P=0.02)。見表2。

2.3 不同ICS療程的復發情況 ICS應用療程6～11個月、12～24個月、25～36個月、>36個月的哮喘復發率分別為91.67%、62.26%、62.50%、33.33%。療程6～11個月組的復發率高于12～24個月、>36個月組(P<0.05)；療程>36個月組復發率低于6～11個月、25～36個月組(P<0.05)。見表3。

表1 不同性別復發情況比較(例，%)

表2 不同年齡段發病復發情況比較(例，%)

表3 不同ICS療程的復發情況比較(例，%)

注：與6～11個月組比較，aχ2=3.868(P=0.049),bχ2=2.094(P=0.15),cχ2=7.135(P=0.008);與12～24個月組比較，dχ2=0.001(P=0.984),eχ2=3.969(P=0.046);與25～36個月比較，fP=0.074(Fisher精確檢驗)

2.4 不同停藥前穩定期的復發情況比較 停藥前穩定期(哮喘臨床緩解期)<4個月、4～7個月、8～11個月、≥12個月的復發率分別為90.91%、72.22%、72.73%、51.56%。穩定期<4個月組復發率高于穩定期≥12個月組(P<0.05)。見表4。

表4 不同停藥前穩定期的復發情況比較(例，%)

注：與<4個月組比較，aP=0.237(Fisher精確檢驗)，bP=0.293(Fisher精確檢驗)，cχ2=4.441(P=0.035)；與4～7個月組比較，dP=0.065 9(Fisher精確檢驗)，eχ2=2.435(P=0.119)；與8～11個月組比較，fχ2=0.95(P=0.33)

2.5 不同嚴重程度復發情況比較 輕、中、重度哮喘的復發率分別為34.62%、56.60%、80%。中度組復發率略高于輕度組，但差異無統計學意義(P>0.05)；重度組復發率顯著高于輕度組和中度組(P<0.01，P<0.05)。見表5。

表5 不同嚴重程度復發情況比較(例，%)

注：與輕度組比較，*χ2=3.374(P=0.066),#χ2=10.702(P=0.001)；與中度組比較，△χ2=4.041(P=0.044)

2.6 共患過敏性鼻炎復發情況比較 合并過敏性鼻炎患兒83例，有57例復發，復發率為68.67%，鼻炎癥狀控制越差者，復發的次數也越多；未合并過敏性鼻炎患兒21例，有7例復發，復發率為33.33%。合并過敏性鼻炎哮喘復發率高于未合并過敏性鼻炎者(χ2=8.844，P=0.003)。見表6。

表6 共患過敏性鼻炎復發情況比較(例，%)

2.7 共患鼻竇炎患兒復發情況比較 合并慢性鼻竇炎患兒12例，其中10例復發，復發率為83.33%；未合并慢性鼻竇炎92例，54例復發，復發率為58.69。合并鼻竇炎患者的復發率略高于未合并鼻竇炎患者，但差異無統計學意義(χ2=1.781，P=0.182)。見表7。

表7 共患鼻竇炎復發情況比較(例，%)

2.8 復發誘因 復發誘因包括上感(34例)、運動(7例)、過敏原暴露(9例)、大笑(4例)、霧霾(5例)、天氣變化(5例)和學習壓力(1例)。

3 討論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病，其慢性炎癥由多種細胞參與，包括炎性細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞等)、氣道結構細胞和細胞組分。糖皮質激素(GC)是目前控制氣道慢性炎癥最有效的藥物，給藥途徑有吸入、口服、靜脈注射。2015年全球哮喘防治創議(GINA)指南[4]和2016年“中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[2]均強調口服或者靜脈應用GC僅用于重度哮喘急性發作的兒童，癥狀緩解后首選ICS作為長期控制藥物。ICS治療較口服或者靜脈應用GC治療不良反應小，安全性好，治療指數高，并且兒童的依從性好[5]。ICS可有效控制哮喘癥狀、改善生命質量、改善肺功能、減輕氣道炎癥和氣道高反應性[6-7]，降低哮喘發作、降低哮喘死亡率[8]。長期應用ICS能有效減少GC用量，降低住院率。Haahtela等[9]進行為期3年的研究，前2年分別給予兩組特布他林和布地奈德，第3年特布他林組加上布地奈德，布地奈德組治療不變，觀察哮喘控制情況。結果顯示，兩組肺功能和癥狀改善有顯著差異。繼續隨訪觀察10年，推遲應用布地奈德組患者的哮喘控制較早期應用組差，并且伴有較高的氣道炎癥，提示哮喘患者應盡早開始ICS治療。未啟動或者延遲ICS治療或ICS使用不當(包括ICS劑量不足、吸入方法不正確、用藥依從性差)是哮喘急性發作和不可逆肺功能損害的重要危險因素，即使短暫的延遲也可增加哮喘復發的風險[10]。Rank等[11]研究發現，控制良好的哮喘患者停用低劑量ICS與繼續應用ICS患者相比，哮喘急性發作的風險增加。對于反復喘息發作和輕度持續性哮喘患者，長期、規范應用ICS治療的患者與間斷用藥患者比較，哮喘緩解期延長[12]。一篇關于成人哮喘的研究發現，停用哮喘控制藥物之前的穩定期與出現哮喘復發的時間呈負相關，緩解期越長，哮喘復發的風險越低[13]。本研究結果表明，ICS療程越長，復發率越低，停藥前哮喘平穩期越長，復發率越低，與上述文獻的結論一致。流行病學研究顯示，約60%～80%的哮喘患兒同時患有過敏性鼻炎，而過敏性鼻炎與哮喘控制不佳密切相關[14]，本研究中104例患兒有83例合并過敏性鼻炎(79.81%)，與國內流行病學研究是一致的。Roorda等[15]對26 292例哮喘患者(成人和兒童)停藥后隨訪24個月發現，有2/3的患者出現了哮喘急性發作，導致停藥后復發的獨立危險因素包括兒童和青少年、女性患者、黑人種族，共患病有過敏性鼻炎、鼻息肉等。本研究中共存過敏性鼻炎的哮喘復發率明顯高于未合并組，回訪過程發現，哮喘復發的患兒大多數鼻炎癥狀控制不佳。Bakhshaee等[16]研究發現，慢性鼻竇炎患者的哮喘患病率升高。本研究發現，合并鼻竇炎的患兒哮喘復發率也高于未合并組，但差異無統計學意義，可能與病例數少、兒童鼻竇炎診斷率低有關，因此，鼻竇炎與哮喘的發病和復發可能均有一定的相關性，需要進一步研究。過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎均為上氣道炎癥，良好地控制上氣道炎癥，可預防下氣道炎癥復發，與“同一氣道，同一炎癥”的觀點相符合。哮喘本身具有異質性，相對于輕、中度哮喘治療和預后改善，部分重癥哮喘對ICS治療反應較差，預后也較差，需要附加的如長效β2腎上素腺能受體激動劑(LABA)或白三烯受體調節劑等藥物和/或加大ICS劑量等來控制癥狀和改善不良預后[17]。本研究中，重度哮喘患兒復發率顯著高于輕、中度患兒。重度哮喘治療效果差、預后不佳的原因包括持續應用ICS并不能降低哮喘兒童呼出氣冷凝物中基質金屬蛋白酶-9的活性，提示長期應用ICS并不能抑制氣道重塑，即ICS治療可控制哮喘癥狀，但不能治愈即根治哮喘，一些觸發因素可能會導致氣道炎癥和氣道高反應再次發生，出現哮喘發作[18]。本研究中104例患兒中64例復發，復發率達61.54%，盡管部分有療程短等原因，但也提示了哮喘根治的困難。Kay等[19]研究發現，成人哮喘發作的觸發因素有酒精、上感、香煙、香水、大笑、粉塵環境、天氣變化、接觸過敏原、藥物和心理因素等。本研究中兒童哮喘復發的觸發因素為上感、運動、過敏原暴露、大笑、天氣變化和霧霾、學習壓力等，與上述結果相似。上感是兒童期最常見的疾病之一，病原以病毒為主，很多病毒能夠導致氣道上皮損壞，產生大量炎性因子，進而引起哮喘發作。上感是兒童哮喘復發最常見的觸發因素[20]，本研究中哮喘復發的觸發因素也以上感最多。本研究中有2例患兒門診復查時發現肺功能降低，及時再次給予ICS治療后，哮喘未再出現復發，提示停藥后定期門診隨診可以有效預防哮喘復發。

總之，對于哮喘患兒應及時啟動ICS治療，并堅持長期、規范化治療，尤其是發病年齡<6歲及中重度哮喘，應重視合并癥的診斷和治療，如過敏性鼻炎及鼻竇炎等，定期于哮喘門診復診包括穩定期患兒，及時評估氣道炎癥情況，注意護理，加強體育鍛煉，避免上感和避免接觸過敏原等觸發因素，才能有效預防停藥后哮喘復發，減少肺損傷，改善長期預后。本研究的不足之處為單中心研究，病例數較少，一些數據可能有偏倚。期待今后更多醫療中心參加兒童哮喘停藥后復發的研究，探究哮喘兒童的長期預后，更有待于進一步研究來探討兒童哮喘的預后，發現能夠抑制氣道重塑的療法。

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