肝移植術后他克莫司藥物相互作用致高鉀血癥一例

周肖龍，魏麗娜，呂文文*

0 引言

器官移植，尤其是肝移植受者接受常規免疫抑制劑治療，很少會出現高鉀血癥、低鈉血癥和代謝性酸中毒等電解質和酸堿代謝紊亂。本文報道了1例同種異體肝移植術后他克莫司致高鉀血癥的病例。

1 病例介紹

患者，男，46歲，因“黃疸1周”于2017年6月19日入院。既往慢性乙肝攜帶病史20余年，未規律治療。患者1周前無明顯誘因出現黃疸，皮膚、鞏膜黃染，伴間歇黑便，伴乏力，惡心、嘔吐，門診以"肝硬化"收入院?；颊呷朐和晟葡嚓P檢查，上腹部增強CT示肝硬化、脾大、腹水、門脈高壓及胃底食管靜脈曲張；門脈內血栓。排除手術禁忌，于入院第4日行同種異體肝移植術，術后給予三聯免疫抑制療法：他克莫司2 mg bid；麥考酚鈉腸溶片360 mg bid；甲潑尼龍規律減量。同時給予人血白蛋白+呋塞米+螺內酯擴容利尿，以及保肝退黃、抗乙肝病毒、抑酸保胃等治療。監測他克莫司血藥濃度偏低，多次調整增加給藥劑量，血藥濃度均未達標(入院第9日，2.90 ng/mL)，入院第12日將他克莫司調整為環孢素治療(起始劑量150 mg bid)，監測血藥濃度并調整增加劑量至200 mg bid，C0及C2始終未達標(入院第17日C040.30 ng/mL，C262.30 ng/mL)。臨床藥師建議醫師進行相關代謝酶基因多態性檢測，未采納。

入院第14天，給予激素沖擊抗排斥治療。第17日痰培養結果回報：多藥耐藥鮑曼不動桿菌，少量近光滑假絲酵母菌，加用0.9%氯化鈉注射液100 mL+替加環素100 mg q12h靜脈滴注、0.9%氯化鈉注射液100 mL+伏立康唑注射液400 mg q12h(首日)、0.9%氯化鈉注射液100 mL+伏立康唑注射液200 mg q12h(第2日)。因環孢素濃度未達標，考慮應用伏立康唑可能升高他克莫司的血藥濃度，因此，入院第17天，將環孢素調整為他克莫司，起始4 mg bid，監測他克莫司血藥濃度升至10.6 ng/mL、血鉀5.20 mmol/L(入院第20天)。根據血藥濃度監測結果不斷降低他克莫司劑量至2 mg bid，血藥濃度一直偏高(入院第22日14 ng/mL，入院第24日13 ng/mL)，血鉀水平也隨之升高(入院第22日6.27 mmol/L，入院第24日6.18 mmol/L)，但血肌酐、二氧化碳等指標均正常。入院第24日停用伏立康唑及螺內酯，同時給予10%葡萄糖注射液20 mL+葡萄糖酸鈣注射液2 g靜脈滴注、10%葡萄糖注射液250 mL+胰島素注射液4 IU靜脈滴注、呋塞米注射液20 mg靜脈注射以降鉀治療。他克莫司血藥濃度降至7.60 ng/mL(入院第26日)，血鉀水平也開始下降至正常(入院第27日降至4.36 mmol/L)。繼續監測他克莫司血藥濃度，不斷下降至5.60 ng/mL(入院第29日)，給予調整為3 mg bid，并加用五酯膠囊1粒q12h，監測他克莫司濃度升至9.9 ng/mL(入院第37日)。患者住院期間他克莫司血藥濃度、劑量調整及血鉀濃度變化如圖1所示。

圖1 患者住院期間他克莫司血藥濃度及劑量調整

2 討論

2.1 他克莫司導致高鉀血癥不良反應的機制 免疫抑制劑引起的高鉀血癥考慮與其抑制腎素釋放，引起醛固酮合成降低，導致集合管排泌鉀降低有關[1-4]。他克莫司致腎遠端小管中毒較環孢素A更為常見，表現在對腎遠端小管的協同轉運蛋白上，尤其增加了Na+/K+/2Cl-共轉運蛋白的活性，從而使鉀離子的回收增加，環孢素則表現為對Na+/K+-ATP酶泵和Na+/K+/2Cl-協同轉運體活性的抑制。

2.2 他克莫司致高鉀血癥不良反應的危險因素 他克莫司主要不良反應有肝腎毒性、神經系統功能異常、糖代謝異常、感染等[3]，其導致高鉀血癥臨床較為罕見，是威脅生命的急危并發癥之一，如不及時發現并糾正，易導致惡性心律失常和呼吸抑制[5]。引起高鉀血癥的原因可分為三類:進入體內的鉀過多、腎排鉀障礙、細胞內鉀移入細胞外液。他克莫司用于移植術后免疫抑制，若患者腎功能不全，腎臟排鉀功能減弱、處于多尿期間內，合并應用保鉀利尿劑等，增加了高鉀血癥不良事件的發生率[6]。

2.3 患者出現高鉀血癥的原因分析 該患者因乙肝肝硬化于2017年6月22日行同種異體肝移植術，術后應用他克莫司、麥考酚鈉腸溶片、激素三聯抗排斥方案，合并應用肝藥酶強抑制劑伏立康唑后，他克莫司濃度異常升高，并同時出現高鉀血癥。分析該患者未攝入過多鉀，檢查腎功能正常，尿量為3 000～4 000 mL/d，基本排除鉀攝入過多、腎排鉀障礙導致的高鉀血癥。檢索國內文獻，有他克莫司引起高鉀血癥的報道[7]。給予降鉀對癥處理，并停用伏立康唑、保鉀利尿劑螺內酯，控制他克莫司濃度達標，血鉀水平恢復正常，未再升高。根據中國國家藥物不良反應監察中心判定因果關系原則，該患者高鉀血癥的發生與他克莫司濃度升高存在合理的時間順序；高鉀血癥符合他克莫司已知不良反應類型；他克莫司濃度控制達標后血鉀恢復正常；排除引起血鉀升高的疾病。因此，判斷該患者高鉀血癥為他克莫司與伏立康唑相互作用后濃度升高所導致的不良反應。

3 結論

移植術后患者接受長期的免疫抑制治療，免疫和藥物因素均易引起腎功能和酸堿代謝異常，故臨床工作者應長期監測腎功電解質及酸堿代謝指標，特別是應用他克莫司的患者，應注意高鉀血癥的發生，盡量避免聯合應用增加其不良反應的藥物(如保鉀利尿劑)，應及時采取有效的治療措施。除此之外，嚴密監測血藥濃度、血壓、血糖濃度、肝腎功能等相關指標，尤其是合并應用導致其濃度升高的藥物時，若以上參數發生的變化具有臨床意義，有必要重新調整他克莫司的給藥方案，對并發癥進行對癥處理。綜上，臨床藥師在臨床用藥中，在對患者用藥方案進行優化的同時，對藥物動力學進行監護，是降低或避免藥物不良反應發生的關鍵環節。

參考文獻：

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[6] 陳統清,林敏娃,盧結文.腎移植后他克莫司與五酯膠囊合用致高鉀血癥1例[J] .中國組織工程研究與臨床康復,2011,15(44):8341-8343.

[7] 國家藥典委員會.臨床用藥須知[M] .北京:人民衛生出版社,2005:217,442,806,808.