中央型和周圍型肺鱗癌患者淋巴結轉移的影響因素分析

李淼 ，王長利

目前對于肺癌的手術仍然以肺葉切除術聯合淋巴結清掃為主，術中快速病理提示為原發性肺癌后，需進行淋巴結清掃術［1-2］。隨著CT影像學的發展及人群健康意識的不斷加強，越來越多的早期肺癌患者，甚至相當一部分是癌前病變的患者被檢出。由于這些患者很少出現淋巴結轉移，我國原發性肺癌診療規范指南推薦術式以淋巴結采樣為主［3］。而采樣時究竟該采樣哪幾組淋巴結，哪些需要術中送檢病理，還未有明確的建議。這就可能導致一部分術前并沒有考慮存在淋巴結轉移的患者術后出現淋巴結轉移，而相對的過度清掃淋巴結會導致術后并發癥的增加，延長患者住院時間［4］。

淋巴結轉移對于肺癌來說是疾病晚期的重要參考指標，而關于肺癌的淋巴結轉移規律需要分開討論，目前肺腺癌淋巴結轉移的危險因素已有一些公認的研究成果，如術前癌胚抗原（CEA）升高［5-6］，術前PET-CT檢查提示腫瘤標準攝取值（SUV）升高［7-9］，以及腺癌的不同病理學形態，如微乳頭成分或實性成分［10］。根據這些危險因素指導下一步治療和術中淋巴結清掃等，使患者的治療更加個體化、更精準。但目前對于肺鱗癌的淋巴結轉移規律還鮮有研究報道。本文通過回顧性分析中央型和周圍型肺鱗癌患者淋巴結轉移相關的臨床危險因素，旨在指導肺鱗癌患者術后治療以及術中淋巴結處理方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2015年12月于天津醫科大學腫瘤醫院行肺癌根治術且術后病理證實為肺鱗癌的患者資料，共870例參與篩選，最終納入142例。排除標準：最終病理為ⅢB期或Ⅳ期患者，病理為非鱗癌的患者，病理為小細胞復合鱗癌患者，病理為雙肺原發腫瘤患者，行肺楔形切除術患者，開胸探查患者，未行淋巴結清掃的患者，淋巴結采樣的患者，單發轉移同期手術的患者，非首次手術的患者，術中探查存在其他部位轉移的患者。由于肺鱗癌與吸煙密切相關，而與吸煙相關的肺鱗癌絕大多為中央型肺癌，少有周圍型肺癌，因此本研究特根據鱗癌發生部位，分別對中央型和周圍型肺鱗癌患者的臨床資料進行分析。

1.1.1 術前檢查 絕大多數患者在天津醫科大學腫瘤醫院行CT檢查，術前淋巴結評估分為N0、N1、N2，均根據2015年版NCCN非小細胞肺癌指南，當臨床評估懷疑第2～9組淋巴結轉移時，記為cN2，僅懷疑第10～14組淋巴結轉移，記為cN1，術前考慮不存在淋巴結轉移，記為cN0。術前均行心電圖、肺功能、心臟超聲、血常規、尿常規、肝腎功能、電解質、血糖、凝血功能、血型鑒定以及乙型肝炎病毒、梅毒、艾滋病等常規檢查。由于PET-CT價格昂貴，少部分患者行PET-CT檢查，多數患者行頭腹CT和骨掃描ECT檢查。

1.1.2 手術方式 入組患者絕大多數行肺葉切除術，少部分患者行全肺切除術、袖式切除術和雙葉切除術。淋巴結的處理方式均為淋巴結清掃術，左肺手術需至少清掃第5、7、9、10、11組淋巴結，右肺手術需至少清掃第2、4、7、9、10、11組淋巴結，病理科醫師另自行清掃腫瘤組織中的12、13、14組淋巴結。淋巴結清掃時以完整清除為主，對于微創手術不能完整切除淋巴結者，如鈣化嚴重或融合的淋巴結團，手術均改為開放性手術，以達到完整清除淋巴結的目的。

1.1.3 術后病理 肺部腫物組織及淋巴結病理切片使用HE染色以及免疫組化染色確定其性質及來源，并且所有病理結果均由1名病理科主任醫師及1名副主任醫師在隨機配組下完成。肺鱗癌分型以HE染色特點為角化型鱗癌和非角化型鱗癌兩類，記錄腫瘤最大徑、腫瘤旁脈管內癌栓形成情況、臟層和壁層胸膜侵犯情況以及支氣管殘端情況。淋巴結轉移的病理評估以N0、N1、N2為標記，均根據2015年版NCCN非小細胞肺癌指南，只要存在第2～9組淋巴結轉移記為pN2，僅有第10～14組淋巴結轉移記為pN1，無淋巴結轉移記為pN0。

1.2 研究因素 統計患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、吸煙指數（吸煙指數=吸煙年數×每日吸煙支數）、術前細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）表達水平和術前淋巴結轉移評估結果。病理學資料包括腫瘤為中央型/周圍型、腫瘤直徑、腫瘤類型（角化型與非角化型）、有無胸膜侵犯、腫瘤周圍脈管內有無癌栓和術后淋巴結轉移情況，記錄淋巴結轉移組數、轉移個數以及轉移形式。關于轉移形式的說明：N1轉移而N2沒有轉移記為pN1n2；N1沒有轉移而N2轉移記為pn1N2；N1、N2同時轉移記為pN1N2。

1.3 統計學方法 所有數據均使用SPSS 19.0軟件進行統計學處理，符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。篩選單因素分析后有統計學意義的變量，采用Logistic回歸分析不同類型肺鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 142例患者中，中央型肺鱗癌83例，周圍型肺鱗癌59例，淋巴結轉移患者共47例，共檢出147枚轉移淋巴結，2種類型肺鱗癌患者的一般情況見表1。

Tab.1 General condition of the 142 patients with lung squamous cell carcinoma表1 142例患者一般情況

2.2 單因素分析

2.2.1 中央型肺鱗癌淋巴結轉移的單因素分析 結果顯示，性別、吸煙指數、術前淋巴結評估結果、腫瘤直徑和鱗癌類型均與中央型肺鱗癌患者淋巴結轉移有關（P＜0.05）。其中男性、吸煙量較大的患者出現淋巴結轉移的比例較高，此外腫瘤直徑越大、非角化型鱗癌患者高更易出現淋巴結轉移。見表2。

Tab.2 Signal-factor analysis of the lymph node metastasis of central lung squamous cell cancer表2 中央型肺鱗癌淋巴結轉移單因素分析（例）

2.2.2 周圍型肺鱗癌淋巴結轉移的單因素分析 結果顯示，鱗癌類型和胸膜侵犯與周圍型肺鱗癌的淋巴結轉移情況有關（P＜0.05），見表3。周圍型鱗癌較中央型鱗癌不同，與胸膜關系密切，其生物學行為可能與胸膜侵犯有關，出現胸膜侵犯的患者更易出現淋巴結轉移。同中央型肺癌患者一樣，周圍型肺鱗癌非角化型結構更易出現淋巴結轉移。

2.3 多因素分析 以中央型/周圍型肺鱗癌是否存在淋巴結轉移為因變量（否=0，是=1），以性別（男性=1，女性=0）、吸煙指數（＜400=0，≥400=1）、腫瘤直徑（＜3 cm=0，≥3 cm=1），鱗癌類型（角化型=0，非角化型=1），胸膜侵犯（否=0，是=1）進行多因素分析，結果顯示高吸煙指數、腫瘤直徑較大、非角化型鱗癌均是中央型肺鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，見表4。同樣，非角化型鱗癌也是周圍型肺鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，見表5。

Tab.3 Signal-factor analysis of the lymph node metastasis of peripheral lung squamous cell cancer表3 周圍型肺鱗癌淋巴結轉移單因素分析（例）

Tab.4 Multiple-factor Logistic analysis of the lymph node metastasis of central lung squamous cell cancer表4 中央型肺鱗癌淋巴結轉移情況的多因素Logistic回歸分析

Tab.5 Multiple-factor Logistic analysis of the lymph node metastasis of peripheral lung squamous cell cancer表5 周圍型肺鱗癌淋巴結轉移情況的多因素Logistic回歸分析

3 討論

肺鱗癌是繼肺腺癌之后第二高發病率的肺癌分型，占全部非小細胞肺癌的20%～30%［11］。近年來隨著CT技術的發展、基因檢測技術及靶向藥物的不斷創新，肺腺癌實現了早期診斷、及早治療，且許多晚期腺癌患者也獲得了較好的生存時間（OS）和無進展生存時間（PFS）等。但是肺鱗癌的治療及研究進展甚少，患者OS、PFS沒有明顯改善。本研究回顧性分析了肺鱗癌淋巴結轉移相關因素，以期為術前準備、術中淋巴結處理方式選擇及術后治療提供循證學依據，從而更好地提高肺鱗癌患者生存率，提高其生活質量。

由于目前CT水平不斷提升，術前淋巴結轉移的定位也越來越規范，有部分學者認為，術前CT測量的淋巴結短徑＞1 cm即可認為是轉移性淋巴結［12］。但本研究卻發現術前CT淋巴結轉移評估結果并不是評價肺鱗癌淋巴結轉移的獨立因素，可能因為本研究收集病例還不夠全面；同時也提示術前對于淋巴結的評估很難做到精準，因此其他的與淋巴結轉移的因素的發現顯得尤為重要。本研究發現肺鱗癌淋巴結總體轉移率為33.1%，略高于Tsutani等［11］報道的淋巴結轉移率（27.4%），其中中央型肺鱗癌淋巴結轉移率為37.3%，周圍型為27.1%。由于中央型與周圍型淋巴結轉移可能存在不同的分子機制，以至轉移率相差很大，故本文分開討論。

本研究發現主要影響周圍型淋巴結轉移的因素為非角化型鱗癌，而與胸膜侵犯、脈管內癌栓沒有關系。沈小玥等［13］研究認為，鱗癌的轉移與其周圍新生的淋巴管有關，肺鱗癌細胞主要經過原發灶周邊部增生的淋巴管轉移至縱隔淋巴結，但是目前淋巴管的具體情況還不能通過常規病理得到體現。臨床同時比較關注的還有癌栓及胸膜侵犯對患者淋巴結轉移的影響，但目前NCCN指南沒有將癌栓列為影響患者TNM分期的因素，本研究也未發現脈管內癌栓與淋巴結轉移的關系。本研究顯示，胸膜侵犯在單因素分析中與周圍型鱗癌的淋巴結轉移有關，這可能是因為胸膜侵犯后有部分癌細胞通過胸膜毛細血管流入淋巴結區域，但多因素分析并沒有表明胸膜侵犯會引起淋巴結轉移，這也與NCCN非小細胞肺癌指南一致，胸膜侵犯可以作為T分期的升級因素。

本文發現腫瘤直徑與中央型鱗癌淋巴結轉移有關，腫瘤直徑越大，出現轉移可能性越大。因此中央型肺鱗癌的患者不建議行淋巴結活檢術，腫瘤較大的患者應該更全面地進行淋巴結清掃。而國內郭懷龍等［14］認為，肺鱗癌大小與縱隔淋巴結轉移相關性不大。筆者認為中央型鱗癌與周圍型鱗癌生物學不同，上述研究將其一同統計分析有可能得到陰性的結果。李玉等［15］研究發現，隨著腫瘤體積增大，淋巴結轉移概率增加，腺癌比鱗癌淋巴結轉移更加活躍。綜上，肺鱗癌的進一步研究需要分開類型，并且提示中央型與周圍型的肺鱗癌發生發展分子生物學機制可能不同。

本文發現存在非角化型鱗癌結構是中央型和周圍型肺癌發生淋巴結轉移的危險因素，這與報道相一致。非角化型較角化型鱗癌生物學行為更為活躍，惡性度更高，患者預后較差［16］。至于非角化型鱗癌的研究目前還處于比較表淺的階段，待更多的研究成果。但很遺憾的是由于本研究例數有限，周圍型肺鱗癌的淋巴結轉移規律尚未能探明，有待后續繼續研究。

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