內異止痛方直腸用藥對子宮內膜異位癥痛經患者血清癌抗原125和血管內皮生長因子的影響

余世強，李 江

(深圳市南山醫院婦科，廣東 深圳 518052)

子宮內膜異位癥是指具有生長功能的子宮內膜組織在子宮外種植、生長、浸潤而引起的病癥，可發生于盆腔內外各個系統，引起相應的臨床表現[1]，其典型表現為繼發性痛經及進行性加重。由于痛經不僅給患者生活、工作帶來嚴重影響，還會帶來精神焦慮。目前，西醫尚無治療該病的滿意方法，如何有效治療子宮內膜異位癥痛經，提高患者生活質量，已成為婦產科醫生亟需解決的問題。筆者自擬內異止痛方直腸用藥治療子宮內膜異位癥痛經患者30例，臨床效果明顯，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 子宮內膜異位癥診斷標準 參照《中華婦產科學》[4]相關內容制定子宮內膜異位癥診斷標準。①繼發性漸進性痛經、慢性盆腔痛、性交痛；②經期少腹、腰骶不適進行性加劇；③周期性直腸刺激癥狀進行性加劇，后穹窿、子宮骶骨韌帶或子宮峽部觸痛性結節；④附件粘連包塊伴包膜結節感，月經前后附件包塊大小有明顯變化(未用抗炎治療)；⑤B型超聲提示子宮內膜異位；⑥經開腹手術或腹腔鏡手術證實患者有子宮內膜異位癥者。凡有前3項之一和后3項之一，即可診斷為子宮內膜異位癥。

1.1.2 痛經氣滯血瘀證診斷標準 參照《中醫婦科學》[2]及《中醫病證診療標準與方劑選用》[3]制定痛經氣滯血瘀證診斷標準。①主癥：伴隨月經周期規律性發作的小腹疼痛。②次癥：經行不暢；月經量少；經色紫暗有塊，塊下痛減；胸肋乳房脹痛。③舌脈：舌紫黯瘀點，脈弦或弦澀有力。主癥具備，次癥具備2項或2項以上，再結合舌脈可辨證為氣滯血瘀證。

1.2 排除標準 患有胃腸外科疾病、婦科急腹癥、子宮腺肌癥等相關疾病；或合并嚴重的全身性疾病，如心血管、肝、腎和造血系統疾病；或精神病患者；或有嚴重藥物過敏史者；或不接受中醫治療者；或妊娠者。

1.3 一般資料 選取60例確診為子宮內膜異位癥痛經患者，按就診先后順序，采用隨機數字表法將患者分為治療組與對照組各30例。治療組年齡30～45歲，平均年齡(38.24±0.92)歲；病程5個月至12年，平均病程(3.61±0.35)年。對照組年齡31～44歲，平均年齡(37.86±1.12)歲；病程6個月至12年，平均病程(3.65±0.40)年。兩組年齡、病程比較，差異均無統計學意義(年齡：t=1.436，P=0.156；病程：t=0.412，P=0.682)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 治療組患者采用自擬內異止痛方(丹參、赤芍、牡丹皮、五靈脂、延胡索、皂角刺、當歸各15 g，莪術、炮穿山甲、木香、肉桂、陳皮各10 g，全蝎3 g)灌腸，水濃煎，取藥液150 mL，水溫37～38 ℃，用一次性導尿管插入肛門內15～18 cm，在20 min內將藥液推注灌完，臥床30 min，每日1次，經期若月經量過多者酌情停用。對照組患者內服散結鎮痛膠囊(江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20030127，每粒0.4 g)，每日3次，每次4粒(1.6 g)。兩組患者均在月經來潮前3 d開始用藥，15 d為1個療程，連續治療3個月經周期，共3個療程。

2.2 觀察指標

2.2.1 癌抗原125(cancer antigen 125, CA125)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)檢測 治療前后分別抽取清晨空腹血5 mL，由深圳市南山人民醫院中心實驗室采用ELISA法進行血清CA125、VEGF測定。

2.2.2 臨床療效評估 隨訪觀察3個月后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及《中醫病證診斷療效標準》[6]制定痛經的療效判定標準。治愈：痛經消失，停藥后連續3個月經周期未見復發；好轉：痛經減輕或消失，但不能維持3個月以上；無效：疼痛未見改善。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后CA125、VEGF水平比較 與治療前比較，兩組治療后CA125、VEGF水平明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療組治療前后CA125、VEGF差值明顯大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后CA125、VEGF水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組臨床療效比較 兩組臨床療效分布比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，可以認為治療組臨床療效明顯優于對照組。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

4 討論

由于子宮內膜異位癥病因及發病機制尚不明確，西醫治療此病多以性激素、手術等為主，但不良反應較大，且停藥后復發率高，手術治療創傷大。對于子宮內膜異位癥痛經，臨床治療頗為棘手，大多對癥處理。目前常用的西醫治療方案為前列腺素合成酶抑制劑，這些藥物能改善患者的臨床癥狀，服藥后能有效減少子宮內膜前列腺素的分泌，并在很大程度上抑制子宮收縮的痙攣程度。以上用于治療痛經的藥物，雖然止痛作用快且強，然而療效短暫、易復發，且不良反應大，對于子宮內膜異位癥痛經患者療效欠佳，患者不易長期接受[7-8]。

中醫無子宮內膜異位癥的記載，可見于痛經等病證中，究其病因病機，痛經總關乎氣血[9]，中醫多從血瘀論治此病。《景岳全書·婦人規》云：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之。其證則或由經期，或由產后，凡內傷生冷，或外受風寒，或恚怒傷肝，氣逆而血留，或憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣弱而不行。總由血動之時，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣。”又如《證治準繩》云：“血瘕之聚，……腰痛不可俯仰，……小腹里急苦痛，背膂疼，深達腰腹，……此病令人無子。”瘀積日久，又能影響臟腑、氣血功能而致氣滯、痰濕內生，呈現瘀血、氣滯、痰濕膠結，治療以活血化瘀止痛為主。自擬內異止痛方濃煎灌腸，功在化瘀止痛、理氣行滯，又能軟堅散結，氣行則血行，子宮氣血調和，通則不痛，從而調理子宮沖任，更好地治療子宮內膜異位癥痛經。

直腸用藥(保留灌腸)是一種比較好的給藥途徑，已在臨床廣泛應用，其作用機制為藥物通過腸壁半透膜被迅速吸收，進而起到全身治療的作用，藥液還能彌散、滲透到盆腔組織，對臨近的器官(盆腔、腹腔等)作用更為顯著[10]。經前3 d與行經期緊密相連，此時介入灌腸，可使經血運行通暢，阻斷或減少疼痛發生，并對子宮內膜異位癥所致便秘、肛門墜脹等癥狀起到明顯緩解或治愈作用。至于經期灌腸，多數文獻及教材提及慎用，而非禁用，在子宮內膜異位癥痛經患者劇烈疼痛而無法忍受時，可在患者書面知情同意后實施灌腸治療。通過小樣本臨床觀察，作為專病專方經期灌腸無明顯不良反應，經期灌腸可使氣血運行通暢，通而不痛。

血清CA125主要存在于子宮內膜及宮頸上皮處，對于子宮內膜改變的敏感性較高[11-12]。VEGF主要來源于腹腔內活化的巨噬細胞，其功能主要有促進血管內皮細胞增殖和遷移生長，增加微血管通透性，加速血管生長。多項研究證實，子宮內膜異位癥患者的在位內膜具有異位種植生長的內在條件，高濃度的VEGF可促使子宮內膜異位癥患者子宮內膜中病灶處生成新生血管，使其易于在腹膜表面種植和生長，從而形成新的異位病灶，子宮內膜的血管生成能力成為一個潛在的干預治療的新靶點[13-14]。由于影響因素較多，CA125難以作為一種特異性指標來診斷子宮內膜異位癥或判斷臨床療效。因此,兩種標記物的聯合檢驗用于判斷臨床療效更具科學性、更能反映臨床療效[15-16]。本研究結果顯示，治療組患者臨床療效明顯優于對照組，治療后血清CA125、VEGF水平大幅度下降且明顯低于對照組，提示灌腸治療子宮內膜異位癥痛經的臨床療效明顯。自擬內異止痛方濃煎后保留灌腸，通過直腸給藥，可減少胃腸道刺激及肝臟首過效應，藥物由直腸黏膜吸收，而直腸與子宮、附件相鄰，因此可使藥物直達病所，減少藥物成分破壞，且生物利用度高，對比單純止痛藥散結鎮痛膠囊，其優勢明顯。本方中要藥炮穿山甲，功專活血消癥，性善走竄，可消癥積、通經絡，切中子宮內膜異位癥痛經的癥瘕積聚病機，臨床上能明顯緩解患者大便難、肛門墜脹等不適。

綜上所述，內異止痛方直腸用藥能一定程度上緩解痛經癥狀，降低血清CA125水平，抑制VEGF分泌，但由于時間及條件限制，本研究只納入小樣本病例的臨床觀察，且觀察時間短，今后尚需擴大樣本量，延長觀察時間，以提高統計的可信度。

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(收稿日期：2017-05-08；編輯：姚實林)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of rectal administration of Neiyi Zhitong Prescription in the treatment of endometriosis dysmenorrhea and its effect on serum levels of cancer antigen 125 (CA125) and vascular endothelial growth factor (VEGF).MethodsA total of 60 patients with endometriosis dysmenorrhea were randomly divided into treatment group and control group, with 30 patients in each group. The patients in the treatment group were given enema with Neiyi Zhitong Prescription, and those in the control group were given oral Sanjie Zhentong Capsule. Each course of treatment was 15 days, and both groups were treated for 3 courses. The clinical outcome and the changes in CA125 and VEGF after treatment were evaluated after three months of follow-up.ResultsBoth groups had significant reductions in serum levels of CA125 and VEGF after treatment (P<0.05), and the treatment group had significantly greater reductions than the control group (P<0.05). The treatment group had a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05).ConclusionNeiyi Zhitong Prescription has a marked clinical effect in the treatment of endometriosis dysmenorrhea by reducing serum levels of CA125 and VEGF.

[Keywords]Neiyi Zhitong Prescription; Rectal administration; Endometriosis dysmenorrhea; Vascular endothelial growth factor; Cancer antigen 125