頭孢噻肟不同給藥時機(jī)治療妊娠晚期孕婦B族溶血性鏈球菌感染的臨床研究

劉 昱，安莉莉，尹保民

0 引言

B組溶血性鏈球菌(Group Bstreptococcus，GBS)是下消化道和泌尿生殖道常見的一種條件性致病菌，屬于β型(完全溶血)鏈球菌中的一種[1]，在特殊人群，如孕婦、新生兒、糖尿病患者中的發(fā)病率較高，尤其是對于妊娠晚期女性，由于免疫力降低，體內(nèi)激素水平發(fā)生重大變化，GBS的帶菌率可高達(dá)40%～50%[2]，嚴(yán)重影響母嬰結(jié)局，因此，GBS感染在產(chǎn)科醫(yī)學(xué)中占有不可忽視的地位。國外研究顯示，GBS感染是引起圍生兒間接致死或致殘的最主要的原因之一[3]。在大多數(shù)發(fā)展中國家，已經(jīng)將GBS感染作為妊娠期常規(guī)篩查項目，建議孕婦在妊娠晚期進(jìn)行宮頸、直腸分泌物GBS帶菌情況檢測，并對GBS陽性的孕婦進(jìn)行合理干預(yù)，以盡量降低胎膜早破、母嬰感染的風(fēng)險[4]。但是，在我國，由于早期對女性妊娠期GBS感染的重視度不夠，尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[5]。為保證孕婦安全用藥，主要采取B類抗生素治療，包括青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類等，尤其是目前臨床上未見對頭孢噻肟、頭孢曲松和利奈唑胺的耐藥株[6]，因此，建議可采取頭孢噻肟進(jìn)行抗GBS感染治療。但是其給藥時間一直是產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域爭議的重點，若治療力度過大，雖然可以降低GBS的陽性率，但也加速了GBS或其他耐藥菌株的產(chǎn)生，因此，選擇合理的治療時機(jī)和治療方案對于改善GBS感染孕婦的母嬰結(jié)局十分重要。本研究通過對2017年1-12月在我院確診并接受治療的87例孕婦的臨床資料和母嬰結(jié)局進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供理論性指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1-12月在我院產(chǎn)科確診并接受治療的95例GBS感染孕婦的臨床資料，年齡18～42歲，平均年齡(31.05±4.17)歲。采集陰道和直腸分泌物，經(jīng)病原學(xué)檢查確診為GBS感染。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為對照組(26例)和研究組，其中34例孕婦在臨產(chǎn)或胎膜早破時給予頭孢噻肟治療(研究組1)，35例孕婦在發(fā)現(xiàn)GBS陽性時即采用頭孢噻肟治療3 d，臨產(chǎn)或胎膜早破時再次給予頭孢噻肟(研究組2)。本項研究已獲得本地倫理委員會批準(zhǔn)。三組孕婦的年齡、孕次、孕周等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①單胎宮內(nèi)妊娠，經(jīng)B超證實胎兒存活；②妊娠30～35周行GBS培養(yǎng)顯示陽性；③受試前1個月未使用過抗生素；④臨床資料完整；⑤孕婦簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的孕婦；②合并妊娠高血壓、糖尿病及其他妊娠合并癥者；③合并心、肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者；④孕期有其他病毒或細(xì)菌感染史者；⑤抗生素過敏者；⑥依從性差者等。

1.4 檢查方法 2002年美國疾控中心頒布的B族溶血性鏈球菌取材方法[7]，三組孕婦于妊娠30～35周時經(jīng)陰道采集分泌物進(jìn)行GBS培養(yǎng)。

1.4.1 樣本采集 孕婦呈仰臥位，叉開雙腿，充分暴露陰道。采用女性拭子自陰道下1/3處旋轉(zhuǎn)1周，采集分泌物后置于無菌試管中，送檢。

1.4.2 細(xì)菌培養(yǎng) 將樣本接種至COBA平板上，置于5%CO2、37 ℃細(xì)菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18～24 h，觀察COBA平板上是否出現(xiàn)粉紅色或白灰色GBS菌落；若未見典型菌落，可行肉湯增菌培養(yǎng)。將樣本加入至TOD肉湯(TOD肉湯+多黏菌素10 μg/ml+萘啶酸15 μg/ml)中，培養(yǎng)過夜后，再將樣本接種至COBA平板培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)疑似菌落后，根據(jù)菌落形態(tài)、溶血特征、生化反應(yīng)確定是否為GBS感染，再結(jié)合族和型特異性血清進(jìn)行免疫學(xué)檢測，根據(jù)檢測結(jié)果確定GBS陽性或陰性。

1.5 治療方案

1.5.1 對照組 該組患者給予常規(guī)治療和干預(yù)，包括助產(chǎn)、引產(chǎn)等。

1.5.2 研究組1 在臨產(chǎn)或胎膜破裂時靜脈注射頭孢噻肟(注射用頭孢噻肟鈉，H20043022石藥集團(tuán)，) 3 g，隨后每6 h 1次，2 g/次直至分娩。

1.5.3 研究組2 在確診GBS陽性時，即靜脈注射頭孢噻肟2 g，3次/d，持續(xù)治療3 d。臨產(chǎn)或胎膜破裂時，繼續(xù)給予相同注射劑量的頭孢噻肟。

1.6 評定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 產(chǎn)褥期感染 ①急性盆腔炎：患者出現(xiàn)高熱、下腹疼痛，血常規(guī)檢查示血象升高；②子宮感染：患者出現(xiàn)高熱、子宮按壓痛，陰道分泌物有異味，血常規(guī)檢查示血象升高；③會陰傷口感染：會陰處疼痛、局部水腫或充血，細(xì)菌培養(yǎng)呈陽性。

表1 患者的一般臨床資料分析(例，%)

1.6.2 新生兒感染 新生兒體溫升高≥37.5 ℃，嘔吐、精神差、嗜睡等。

1.6.3 新生兒病理性黃疸 經(jīng)皮膚測量膽紅素≥12.9 mg/dl；排除生理性黃疸。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦妊娠結(jié)局比較 與對照組比較，研究組孕婦胎膜早破、產(chǎn)褥感染、羊水污染、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)及產(chǎn)后出血的發(fā)生率均有下降趨勢，但是研究組1孕婦與對照組孕婦比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而研究組2孕婦胎膜早破、產(chǎn)褥感染和羊水污染的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 三組孕婦新生兒結(jié)局比較 研究組孕婦胎兒窒息、新生兒病理性黃疸、胎兒窘迫、新生兒肺炎的發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 三組孕婦不良母嬰結(jié)局比較 研究組1和研究組2不良母嬰結(jié)局的發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)；但是研究組1和研究組2孕婦不良母嬰結(jié)局的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

GBS感染是造成圍生兒致死和致殘的主要原因之一，由于女性妊娠期間免疫功能降低，較正常人群更易感染GBS；且GBS在孕產(chǎn)婦生殖道內(nèi)定植幾率較低，易逆行感染子宮，造成胎兒窘迫甚至死亡[8]。近年來，隨著我國產(chǎn)科臨床對GBS感染的重視程度加深，加大了對妊娠期女性GBS篩查的力度，越來越多的感染者被確診并接受相應(yīng)的干預(yù)措施，從而大大降低了GBS感染對母嬰結(jié)局造成的不良影響[9]。但是由于部分患者未定時行產(chǎn)前檢查，造成GBS感染漏診；或者對GBS感染認(rèn)識度不夠，認(rèn)為抗生素的使用可影響胎兒發(fā)育，而拒絕接受抗生素治療[10]。本研究中，接受抗生素治療的研究組1和研究組2孕婦不良妊娠結(jié)局和不良新生兒結(jié)局發(fā)生率均低于未接受抗生素治療的對照組孕婦，因此，建議臨床加大對GBS感染不良影響的宣傳力度，讓孕產(chǎn)婦充分認(rèn)識到GBS感染對妊娠和新生兒造成的嚴(yán)重不良結(jié)局，并且加強(qiáng)對GBS的篩查力度，提高檢出率，早診斷、合理干預(yù)對于降低宮內(nèi)感染率、產(chǎn)褥期感染率或新生兒不良結(jié)局至關(guān)重要。

目前，臨床對GBS感染的治療主要采用B類敏感性抗生素治療，建議選擇青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類抗生素治療。正確合理地使用抗生素是保護(hù)孕產(chǎn)婦、胎兒或新生兒，減少病原菌損害的關(guān)鍵[10]。近年來關(guān)于GBS耐藥性分布規(guī)律的研究顯示，GBS對青霉素類藥物、頭孢吡肟和萬古霉素耐藥率較低，未見對頭孢噻肟、頭孢曲松和利奈唑胺耐藥菌株。頭孢噻肟屬于第3代頭孢菌素，主要用于革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌感染的治療，在FDA抗生素分類中屬于B級抗生素，可通過胎盤屏障，抑制宮內(nèi)感染[10-12]。目前，尚沒有足夠證據(jù)證實頭孢噻肟有致畸影響，但是也不排除其可能對胎兒或圍生兒造成不良影響[13]。建議GBS感染孕婦可采用頭孢噻肟治療，以改善不良母嬰結(jié)局。但是目前國內(nèi)外產(chǎn)科臨床對于GBS感染缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前，臨床對于抗生素的治療方案一直存有爭議，Anderson等[14]在2008年一項關(guān)于GBS感染的調(diào)查性研究中發(fā)現(xiàn)，孕期使用抗生素可能會增加早產(chǎn)的風(fēng)險。另外，楊恒[15]研究顯示，在檢出GBS感染時即給予抗感染治療，在臨產(chǎn)或胎膜破裂時再次給予抗生素預(yù)防，可明顯降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率。基于筆者多年的治療經(jīng)驗和前期調(diào)研，認(rèn)為在臨產(chǎn)或胎膜早破時給予抗生素治療即可以明顯改善母嬰結(jié)局。本研究主要探討采用頭孢噻肟不同給藥時間對GBS感染孕婦母嬰結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，兩組孕婦胎膜早破、產(chǎn)褥感染、羊水污染、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)以及產(chǎn)后出血的發(fā)生率均低于對照組，且不良妊娠結(jié)局(胎膜早破、產(chǎn)褥感染和羊水污染)、不良新生兒結(jié)局(胎兒窘迫、胎兒窒息和病理性黃疸)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 三組孕婦妊娠結(jié)局比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

表3 三組孕婦新生兒結(jié)局比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

表4 三組孕婦不良母嬰結(jié)局比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

綜上所述，對于妊娠晚期GBS感染的孕婦可選擇在產(chǎn)時給予敏感抗生素治療，對于不良母嬰結(jié)局的改善作用與確診時即給予抗生素治療作用基本一致，但是抗生素使用量較小，避免了抗生素過度使用對胎兒或圍生兒造成的不良影響。

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