治療乳腺癌新藥
——Abemaciclib

王鑫璐，李艷嬌，張曉熒，王相峰

0 引言

乳腺癌一直是威脅女性健康的主要問題，全世界死于癌癥的女性中有14%死于乳腺癌，每年新確診的病例約有170萬例，每年估計有50萬例死亡，同時在所有乳腺癌轉移的案例中，有大約60%為激素受體陽性(Endocrine receptor-positive，ER+)或人類表皮生長因子受體2陰性(Human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-)[1-3]。近年來，隨著醫療技術的創新發展，不僅有內分泌治療聯合靶向治療的方案，內分泌治療聯合周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinase，CDK)4/6抑制劑的方案在臨床應用中同樣展示了良好的療效[4]。

目前已有3種治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑上市，分別是Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib，且前兩種藥物目前已成為一線治療藥物。2017年7月10日，禮來宣布FDA已受理其乳腺癌新藥Abemaciclib的上市申請，同時Abemaciclib被FDA授予優先審評資格[5]。

本文主要介紹Abemaciclib的作用機制、藥代動力學、臨床試驗及不良反應。

1 作用機制

細胞分裂的正常過程是通過細胞周期發生的，這是一系列經過高度調控的步驟，由特定的環素分子在分子水平上精心組織，與細胞依賴的激酶(CDKs)相結合，在細胞周期的進展中，周期蛋白和CDK4/6在細胞周期中發揮重要作用[6]。Abemaciclib在早期臨床研究中對CDK4和CDK6具有很強的活性[7]。典型的細胞周期各階段：G0(靜止期)、G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)、G2(分裂前期)和M(細胞分裂期)。持續的慢性增殖和抑制生長抑制信號的能力是癌細胞的標志。因此，對細胞周期控制的理解可以為癌癥治療提供新的目標。CDK4和CDK6是控制這一生物過程的酶家族成員。這些蛋白質與D型環素(cyclin-D)相互作用，導致磷酸化反應和視網膜母細胞瘤(Rb)腫瘤抑制蛋白最終失活[8]。CDKs與cyclin-D結合后，使Rb蛋白磷酸化，進而釋放E2F，促使細胞周期從G1期轉換到S期[9]。

臨床前研究表明，抗雌激素藥物在激素受體陽性(HR+)乳腺癌細胞的活性可能是通過減少環素的表現/活性和隨后的Rb磷酸化損傷而發生的。此外，另一項研究表明，在HR+乳腺腫瘤中，對內分泌治療的耐藥性可能與環蛋白D1過度表達和Rb磷酸化有關。上述研究表明，針對CDK4/6-D-Rb路徑的治療方法可能在治療乳腺癌(特別是HR+亞型)方面有一定的作用[8]。

另外，多藥耐藥性(MDR)是阻礙癌癥化療成功的主要障礙，其可能與ABC(ATP-binding cassette)轉運體的過度表達有關。在通過從癌細胞中泵出抗癌藥物來達到耐藥性的過程中，ABCB1和ABCG2起著重要作用。有研究表明，Abemaciclib在這2種轉運體過度表達的體內或體外的癌細胞中，能夠明顯增加化療藥物的療效。因此，逆轉ABCB1和ABCG2導致的多藥耐藥性可能是Abemaciclib的一個新的重要作用[10]。

2 藥代動力學

Abemaciclib通過細胞色素P450(CYP3A)代謝，因此在服藥前后1 h不允許喝葡萄柚汁，服藥期間不能服用CYP3A4強抑制劑和誘導劑[11]。單藥治療中，此藥在4～6 h達到峰濃度，半衰期為17～38 h。因為該藥的半衰期較短，故需要持續不斷地給藥，因此將該藥的給藥頻次定為2次/d。Patnaik等[12]分別應用Abemaciclib 20～225 mg qd和75～275 mg bid 給藥方案，結果顯示，對于此藥，每12 h給予200 mg為最佳單藥治療方案。時間和劑量依賴的藥代動力學模型表明，重復口服200 mg q12 h Abemaciclib的藥物比150 mg q12 h的藥物吸收的劑量要少。但是，在治療過程中，發現Abemaciclib吸收明顯減少的主要原因可以歸結為腹瀉導致胃腸道藥物丟失[13]。Shapiro等[14]研究表明，200 mg bid給藥方法的Cmax為285 ng/ml，AUC24為5 502(ng·h)/ml。

Abemaciclib與另外2種CDK4/6抑制劑相比，能夠穿過血腦屏障，并在顱腦腫瘤中長時間存在[15]。Patnaik等[12]研究顯示，Abemaciclib在10例惡性膠質瘤患者中腦脊液濃度近似于血藥濃度。

3 臨床試驗研究

3.1 Ⅰ期臨床試驗 一項Ⅰ期臨床試驗[13]納入了224例每天給予50～225 mg或每12 h給予75～275 mg Abemaciclib的患者，并對4 012個血樣進行藥代動力學分析。一個單室線性模型能夠表明Abemaciclib的藥代動力學，在此模型中，血清白蛋白和堿性磷酸酶是唯一的重要變量。目前，還沒有針對不同性別、年齡、體重的成人患者劑量調整的相關研究。

Shapiro等[14]進行了一項1期的劑量遞增研究：連續28 d口服Abemaciclib。在這項研究中，1次/d給藥方案的最大耐受量未確定，而2次/d給藥方案的最大耐受量為200 mg。接受200 mg bid的6例患者中，有1例患者出現嚴重乏力的不良反應；而接受275 mg bid的3例患者中，有2例出現嚴重乏力的不良反應。

3.2 Ⅱ期臨床試驗 此次禮來公司是根據MONARCH-1[16]和MONARCH-2[17]研究的數據和2個適應證提交的上市申請，2個適應證分別是可以單藥治療之前接受過內分泌療法和化療的HR+、HER2-晚期轉移性乳腺癌，以及聯合氟維司群治療接受內分泌療法后疾病進展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者[18]。

MONARCH-1是一項有關Abemaciclib單藥治療的Ⅱ期臨床研究，納入了132例經內分泌及化療治療后進展的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者。2016年6月ASCO會議上對該研究進行了口頭報告，臨床數據的最終分析顯示，總緩解率(ORR)為19.7%，臨床獲益率(患者獲得CR、PR或SD時間為6個月及以上)為42.4%，中位無進展生存期(PFS)為6個月。MONARCH1研究的數據表明，Abemaciclib這一CDK4/6抑制劑能夠有效抑制腫瘤生長，延長患者的生存時間，且耐受性較好[16]。

3.3 Ⅲ期臨床試驗 MONARCH-2是一項隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究(669例)，結果顯示，對于接受內分泌治療的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，與安慰劑聯合氟維司群的方案比較，Abemaciclib 150 mg 2次/d聯合氟維司群的給藥方案能夠明顯提高總緩解率(ORR 48.1%)和中位無進展生存期(PFS 16.4個月)，并且具有足夠的安全性。最常見的不良反應為腹瀉、中性粒細胞減少、惡心和乏力。

一項隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究(493例)-MONARCH-3[19]，比較了Abemaciclib聯合阿那曲唑或來曲唑與安慰劑+阿那曲唑或來曲唑治療沒有接受全身治療的HR+/HER2-局部區域復發或轉移性乳腺癌的療效。研究表明，該方案能明顯提高總體有效率(ORR 59.2%)，且未達到中位無進展生存期，但是安慰劑組的中位無進展期為14.7個月。最常見的不良反應為腹瀉，發生率高達81.3%，但都是輕度不良反應；常見的嚴重或威脅生命的不良反應有中性粒細胞減少(21.1%)、腹瀉(9.5%)和白細胞減少(7.6%)。因此，Abemaciclib聯合一種非甾體類芳香化酶抑制劑作為治療方案是有效的，且耐受性較好。

4 不良反應

單藥治療引起的主要不良反應包括乏力、胃腸道反應(腹瀉、惡心、嘔吐、厭食)、血液系統不良反應(白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血)。具體發生率見表1。與Palbociclib和Ribociclib相比，乏力與Abemaciclib的劑量呈正相關，屬于劑量毒性反應；腹瀉較常見，但是可以控制，給予止瀉藥或減少劑量即可[8]。

表1 Abemaciclib的不良反應發生率(n=173)

注：*為嚴重和潛在威脅生命2個級別不良反應的總和

有報道，Abemaciclib可能引起肌酐增加，匯總分析相關研究，98.5%發生肌酐增加的不良反應中，僅有0.8%發生嚴重或威脅生命的不良反應。而其他2種CDK4/6抑制劑沒有腎毒性相關的不良反應[8]。Knudsen等[20]研究表明，Abemaciclib導致中性粒細胞減少的發生率低于Palbociclib。

5 討論

目前上市的3種CDK4/6抑制劑(Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib)均具有較低的IC50值，且都能特異性抑制Rb的活性[8]。目前的臨床研究數據表明，Palbociclib聯合來曲唑用于絕經后ER+/HER2-的轉移性乳腺癌的治療，以及Palbociclib聯合氟維司群治療晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者均取得較好的療效，與來曲唑/氟維司群聯合安慰劑的對照組相比，均能明顯延長PFS[9]。FDA批準Ribociclib聯合芳香化酶抑制劑(如來曲唑)作為治療絕經期女性HR+/HER2-轉移性/晚期乳腺癌患者的首選內分泌治療[21]。

3種藥物的主要區別[8]：①用法用量。Palbociclib 125 mg qd，用3周停1周；Ribociclib 600 mg qd，用3周停1周；Abemaciclib 200 mg bid，連續使用。②單藥治療的總緩解率分別為Palbociclib (6%)、Ribociclib (3%)、Abemaciclib (17%)。③中樞通透性：僅Abemaciclib能夠通過血腦屏障。④主要不良反應區別：Abemaciclib能夠引起肌酐增加，而另外2種無相關報道；Ribociclib能夠引起QT間期延長，而另外2種MK無相關報道。

本研究主要介紹Abemaciclib的作用機制，藥代動力學，臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗及單藥應用中的主要不良反應。聯合其他抗腫瘤藥時是否增加相關不良反應風險，有待進一步研究。

綜上所述，Abemaciclib作為治療乳腺癌的新藥，無論是單藥治療還是與其他抗腫瘤藥(氟維司群、阿那曲唑、來曲唑)聯合治療均能取得顯著療效，且耐受性好，安全性較高。

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