11例肺腺癌腦膜轉移的綜合治療

李文，郝學志，席小明，米玉玲，李偉功，王靜北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，北京0002

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，北京100021

肺癌是影響國民健康最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢。根據肺癌病理類型不同分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌包括鱗癌、腺癌和大細胞癌等。腦膜轉移是肺癌最嚴重的并發(fā)癥之一，患者預后極差，未接受治療的患者中位生存期僅為4～6周[1]，5%～18%的肺癌患者會發(fā)生腦膜轉移，以腺癌和小細胞肺癌常見[2]。腦膜轉移的患者缺乏標準、有效的治療手段，目前常用的治療方法包括鞘內注射化療藥物、靶向治療、全腦放療、全身化療和腦室腹腔分流術等。本文回顧性分析11例肺腺癌腦膜轉移患者的病歷資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年11月至2016年9月在北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院肺癌中心收治的11例肺腺癌腦膜轉移患者的臨床資料，所有患者均有肺原發(fā)腫瘤的影像學診斷，且病理學診斷均證實為腺癌，腦脊液脫落細胞學檢查均發(fā)現癌細胞。其中男性7例，女性4例；年齡43～62歲，中位年齡52歲；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分1～2分。隨訪截止時間為2016年10月。單純腦膜轉移1例，腦膜轉移合并腦外轉移4例，同時合并腦實質及腦外轉移6例，腦外轉移部位包括雙肺、肝臟、骨、腎上腺、胸膜、頸部及腹膜后淋巴結。確診肺腺癌至出現腦膜轉移的時間為0～63個月，中位時間為13個月。確診腦膜轉移前接受過根治性手術3例，接受過靶向治療6例，接受過系統性全身化療9例，化療周期數為2～29個周期，中位周期數為10個周期，全身化療藥物包括培美曲塞、多西他賽、紫杉醇及長春新堿。2例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）檢測陽性的患者均為EGFR19號外顯子突變，1例間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）檢測陽性患者采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測方法，詳見表1。

1.2 臨床表現

11例患者均有頭痛、惡心、嘔吐等顱內壓升高的表現。復視1例，視物模糊5例，腦膜刺激征（+）7例，乏力5例，進食嗆咳1例，面部麻木、吞咽困難1例，癲癇發(fā)作2例，言語不清2例。

1.3 腦脊液檢查

11例患者腦脊液脫落細胞學檢查均發(fā)現癌細胞，腦脊液壓力≥300 mmH2O（1 mmH2O=0.098 kPa）6例，腦脊液壓力160～299 mmH2O 3例；11例患者中10例患者腦脊液氯化物均低于120 mmol/L（正常值為120～130 mmol/L）；腦脊液蛋白增高4例（最高可達3018 mg/L）；腦脊液葡萄糖降低4例（最低達0.83 mmol/L）。

1.4 治療情況

11例患者均接受鞘內注射化療藥物治療，10例患者診斷腦膜轉移后接受靶向治療（埃可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、AZD9291、CT707及艾樂替尼），其中3例接受靶向治療+替莫唑胺+西妥昔單抗/白蛋白紫杉醇治療，1例僅接受靶向治療+替莫唑胺治療，3例先后接受靶向治療及全身化療，3例僅接受靶向治療，詳見表2。

1.5 療效觀察

觀察患者治療后臨床癥狀的改善及腦脊液壓力的改變；記錄患者的總生存期（overall survival，OS），本研究總生存期定義為患者從確診腦膜轉至患者到死亡的時間。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。

2 結果

11例患者均在隨訪期間死亡，OS為1.4～26.0個月，中位OS為7.1個月。所有患者頭痛、惡心、嘔吐等顱內高壓癥狀均有明顯改善；5例乏力患者癥狀亦有不同程度改善；2例癲癇發(fā)作患者聯合抗癲癇藥物治療，未再次出現癲癇發(fā)作；復視、視物模糊及吞咽困難等癥狀無明顯改善。其中5例患者的腦脊液壓力由≥300 mmH2O下降至≤180 mmH2O，腦脊液蛋白及葡萄糖無明顯變化趨勢。治療前后患者腦脊液壓力的變化及OS詳見表3。

3 討論

腦膜轉移是晚期惡性腫瘤的一種嚴重并發(fā)癥，病情發(fā)展迅速，死亡率高，如不進行積極治療，腦膜轉移患者的中位OS為4～6周，死亡原因多為與腦膜轉移相關的進行性神經功能障礙和（或）全身腫瘤進展[2-3]。有效的治療可以不同程度地穩(wěn)定和（或）改善神經功能和癥狀，提高患者的生活質量，但即使接受包括放療、鞘內注射化療等傳統的治療方法，患者生存期僅延長至12～14周[4-5]。對于肺癌出現腦膜轉移的診斷目前尚無統一的標準，主要依靠有明確的肺原發(fā)惡性腫瘤病史；出現多樣性和多發(fā)性腦實質轉移難以解釋的神經系統癥狀和（或）體征；增強腦核磁表現的典型影像學特征；腦脊液中腫瘤標志物及腦脊液生化指標（包括蛋白質、氯化物及葡萄糖）水平的異常；腦脊液中發(fā)現癌細胞。診斷的金標準仍為在腦脊液中發(fā)現癌細胞，但陽性檢出率低。本組11例患者腦脊液中均查到癌細胞，其中腦脊液蛋白增高者4例（36.36%），葡萄糖降低者4例（36.36%），氯化物降低者10例（90.91%）。上述腦脊液生化指標異常對于腦膜轉移診斷有一定的提示意義，但缺乏特異性。

表1 11例肺腺癌腦膜轉移患者的臨床資料

表2 11例肺腺癌腦膜轉移患者的綜合治療情況

表3 11例患者治療前后腦脊液壓力變化及OS

鞘內注射化療藥物是治療腦膜轉移的主要措施之一，將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高局部藥物的濃度，從而殺傷腫瘤細胞。常用于鞘內注射的藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體及塞替哌等，鞘內注射化療藥物同時給予鞘內注射糖皮質激素，可減輕化療藥物對神經系統的不良反應。行鞘內注射化療可改善腦膜轉移患者預后，但不同藥物對于患者生存期的影響差異不明顯[6]。貝伐珠單抗是一種抑制腫瘤新生血管生成和腫瘤生長的重組人源化IgG1單克隆抗體。貝伐珠單抗可與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結合，阻礙VEGF與其受體在內皮細胞表面相互作用，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。在最初的臨床應用中，貝伐珠單抗被禁止用于腦轉移患者，但在BRAIN研究中，貝伐珠單抗聯合化療或聯合二線厄洛替尼治療，對未經治療的無癥狀腦轉移非鱗癌非小細胞肺癌患者療效良好，安全性可接受。且陸續(xù)有臨床研究顯示對貝伐珠單抗敏感的肺癌腦膜轉移患者使用貝伐珠單抗治療后，腦脊液VEGF下降水平與臨床療效呈正相關[7]。本研究中7例患者接受鞘內注射甲氨蝶呤治療，4例患者鞘內注射阿糖胞苷治療，3例患者鞘內注射貝伐珠單抗等聯合治療后，OS均長于6.9個月，其中僅第3例患者第14次鞘內注射治療后半小時內出現雙下肢痙攣，其余患者均未出現藥物相關不良反應。

全身化療所采用的多數藥物不能透過血腦屏障，目前能透過血腦屏障的化療藥物有培美曲塞、卡莫司汀、洛莫司汀、長春新堿、卡培他濱、拓撲替康和大劑量甲氨蝶呤等，培美曲塞已被證實在肺癌腦膜轉移治療中發(fā)揮重要作用。雖然化療藥物在腦脊液中的濃度明顯低于血漿藥物濃度，但其可以作用于腦外腫瘤病灶，聯合鞘內注射化療藥物，延長患者總生存時間。Park等[8]回顧性分析了50例細胞學證實的非小細胞肺癌腦膜轉移患者的治療過程，發(fā)現系統性化療能顯著延長生存時間。但很可惜的是，腦膜轉移的患者一般情況相對較差，能耐受系統性全身化療的患者例數偏少。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，動物實驗證明替莫唑胺能很好地穿透血腦屏障，中樞藥物濃度約為血漿藥物濃度的30%。口服替莫唑胺具有100%的生物利用度，并且進入中樞后能自發(fā)轉換為活性代謝物，這些藥理特性使其成為治療中樞轉移的理想藥物[9]。國外的兩個臨床試驗研究表明，替莫唑胺聯合放療治療腦轉移瘤，尤其是肺癌腦轉移，顯示了較好的臨床抗癌活性、安全性和耐受性，加入替莫唑胺比單純放療提高了完全緩解（complete response，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率[10]。但目前仍缺乏替莫唑胺用于治療腦膜轉移的臨床研究。本研究11例肺腺癌腦膜轉移患者中4例規(guī)律服用替莫唑胺膠囊治療，均顯示臨床獲益，其中2例患者出現惡心，1例患者出現輕度頭痛，停藥后頭痛消失。

埃克替尼、吉非替尼與厄洛替尼是一種能夠透過血腦屏障的選擇性第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），在腦組織和腦脊液中的藥物濃度相對較高。有研究顯示吉非替尼治療肺癌腦膜轉移的疾病控制率超過50%，亦顯示吉非替尼治療失敗的肺癌腦轉移患者，繼續(xù)使用厄洛替尼療效顯著[11]。本研究9例患者均在不同治療基礎上加用EGFR-TKI藥物治療，其中3例加用厄洛替尼，5例加用吉非替尼，1例加用埃克替尼，9例患者的臨床癥狀均得到不同程度的改善，OS均達到5個月以上，其中2例EGFR19號外顯子突變的患者OS分別達到26個月及15個月。但EGFR-TKI的中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）通常為9～13個月。多項研究顯示，第一代EGFR-TKI治療后有＞50%的患者會出現EGFR T790M突變而導致獲得性耐藥[12]。AZD9291是一種口服的、第三代的EGFR抑制劑，通過消耗EGFR蛋白強有效地抑制細胞的生長和阻斷EGFR信號通路。因為該藥物可選擇性抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，因此對既往EGFR-TKI治療后出現T790M獲得性耐藥的腦膜轉移患者，可嘗試口服AZD9291治療，但需要較多的臨床數據進一步證實。《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的兩項研究中顯示部分T790M陰性的患者口服AZD9291同樣有效，該研究第7例患者病理組織及外周血EGFR基因檢測結果均為陰性，該患者口服吉非替尼治療后臨床癥狀改善不明顯，但改服AZD9291治療后，腦膜刺激征明顯改善，且OS達到了6.9個月，提示治療獲益。

艾樂替尼是一種治療ALK陽性口服的小分子抑制劑，可用于經克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的非小細胞肺癌患者，其作用機制是抑制ALK蛋白的活性，從而阻止肺癌細胞的生長和轉移。雖然第一代ALK抑制劑（克唑替尼）在多項臨床試驗中顯示出了良好的臨床療效和安全性，但由于其透過血腦屏障的藥物濃度較低，對中樞神經系統轉移的患者療效有限，因此中樞神經系統（CNS）的復發(fā)進展較為常見[13-14]。與第一代ALK抑制劑相比，艾樂替尼最大的優(yōu)勢在于，其在ALK陽性的NSCLC患者腦脊液中的濃度近似于血漿游離濃度，因此艾樂替尼對中樞神經系統轉移的非小細胞肺癌有效。多項臨床研究顯示，口服艾樂替尼治療后，CNS緩解率為61%（46%～74%），其中CR為18%，PR為43%，平均緩解時間9.1個月[15-16]。該研究中第10例患者行FISH檢測顯示ALK融合基因突變，口服艾樂替尼治療后OS僅為1.7個月，考慮與患者多個周期治療后ECOG評分低有關，但患者臨床癥狀改善明顯。

隨著靶向治療藥物的不斷問世及化療藥物的不斷更新，肺癌患者OS較前顯著延長，這也是腦膜轉移的發(fā)病率呈上升趨勢的一個重要原因，目前腦膜轉移的治療手段包括保守治療、手術治療、放射治療、鞘內化療、全身化療和分子靶向治療等。但整體治療效果不理想，治療相關不良反應大，亦無統一的治療原則，經綜合治療后患者的中位OS為4～6個月。治療的主要目標是改善和（或）穩(wěn)定神經功能，延長生存時間，提高患者生活質量。部分靶向藥物因其在腦脊液中分布較高的優(yōu)勢，能夠較好地延長腦膜轉移患者的OS，改善患者的生活質量。在既往治療過程中，由于既往組織標本不足、再次取活檢受限及基因檢測費用昂貴等原因，未能很好地完善相關的基因檢測，但隨著精準醫(yī)學時代的到來，液體活檢和二代測序開始步入臨床，目前液體活檢的檢測對象主要包括以下3種：循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）、血漿游離DNA（cell free DNA，cfDNA）和外泌體。液體活檢能便捷、準確且較為經濟地顯示患者的基因突變情況，能更好地發(fā)現未知基因，探索療效監(jiān)測、預后判斷和發(fā)現耐藥機制等[17]。這將為患者及醫(yī)務工作者提供更多的信息，指導靶向藥物的選擇；期待更多藥物及檢測手段用于診治肺腺癌腦膜轉移，且取得更好的抗癌療效。

[1]Grossman SA.Advances in the treatment of central nervous system metastases:treatment of neoplastic meningitis[C].Alexandria:Am Soc Clin Oncol,2001:598-604．

[2]ChamberlainMC.Leptomeningealmetastasis[J].SeminNeurol,2010,30(3):236-244.

[3]Gleissner B,Chamberlain MC.Neoplastic meningitis[J].Lancet Neurol,2006,5(5):443-452.

[4]Morris PG,Reiner AS,Szenberg OR,et al.Leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer:survival and the impact of whole brain radiotherapy[J].J Thorac Oncol,2012,7(2):382-385.

[5]Lee SJ,Lee JI,Nam DH,et al.Leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer patients:impact on survival and correlated prognostic factors[J].J Thorac Oncol,2013,8(2):185-191.

[6]ChamberlainMC.Leptomeningealmetastasis[J].SeminNeurol,2010,30(3):236-244.

[7]Groves MD,Hess KR,Puduvalli VK,et al.Biomarkers of disease:cerebrospinal fluid vascular endothelial growth factor(VEGF)and stromal cell derived factor(SDF)-1 levels in patients with neoplastic meningitis(NM)due to breast cancer,lung cancer and melanoma[J].J Neurooncol,2009,94(2):229-234.

[8]Park JH,Kim YJ,Lee JO,et al.Clinical outcomes of leptomeningeal metastasis in patients with non-small cell lung cancer in the modern chemotherapy era[J].Lung Cancer,2012,76(3):387-392.

[9]PatelM,McCullyC,GodwinK,etal.Plasmaandcerebrospinal fluid pharmacokinetics of intravenous temozolomide in non-humanprimates[J].JNeurooncol,2003,61(3):203-207.

[10]Abrey LE,Christodoulou C.Temozolomide for treating brain metastases[J].Semin Oncol,2001,28(4 Suppl 13):34-42.

[11]Masuda T,Hattori N,Hamada A,et al.Erlotinib efficacy and cerebrospinal fluid concertration in patients with lung adenocarcinoma developing lepotmeningeal metastases during gefitinib therapy[J].Cancer Chemothera Pharmacol,2011,67(6):1465-1469.

[12]Ku BM,Bae YH,Koh J,et al.AZD9291 overcomes T790 M-mediated resistance through degradation of EGFR(L858R/T790M)in non-small cell lung cancer cells[J].Invest New Drugs,2016,34(4):407-415.

[13]Metro G,Lunardi G,Bennati C,et al.Alectinib’s activity against CNS metastases from ALK-positive non-small cell lung cancer:a single institution case series[J].J Neurooncol,2016,129(2):355-361.

[14]Ou SH,Weitz M,Jalas JR,et al.Alectinib induced CNS radiation necrosis in an ALK+NSCLC patient with a remote(7 years)history of brain radiation[J].Lung Cancer,2016,96:15-18.

[15]FULL PRESCRIBING INFORMATION.ALECENSA(alectinib)capsules,for oral use Initial U.S.Approval:2015[EB/OL].[2015-12-11].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/208434s000lbl．pdf．

[16]Song Z,Wang M,Zhang A.Alectinib:a novel second generation anaplastic lymphoma kinase(ALK)inhibitor for overcoming clinically-acquired resistance[J].Acta Pharm Sin B,2015,5(1):34-37.

[17]中國臨床腫瘤學會,中國抗癌協會肺癌專業(yè)委員會.液體活檢:規(guī)范與精準同行[J].循證醫(yī)學,2016,16(4):193-197.