新輔助化療聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術治療晚期上皮性卵巢癌的療效及對HE 4、VEGF、CA125水平的影響

侯曉茹，郭田田，秦峰

新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng)453000

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率居中國女性生殖系統(tǒng)腫瘤的第3位，但病死率卻居女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位，嚴重威脅中國女性的生命與健康[1]。中間性腫瘤細胞減滅術是針對晚期及無法耐受大范圍手術切除的卵巢癌患者的一種常用治療方案，該方案為術前先對卵巢癌患者行新輔助化療，待腫瘤體積縮小之后再盡可能地切除腫瘤，以達到減輕腫瘤負荷的目的。中間性腫瘤細胞減滅術可以盡可能地切除原發(fā)病灶及轉移病灶，力爭將腫瘤縮小至殘癌＜1 cm，滿意的中間性腫瘤細胞減滅術可以有效延長卵巢癌患者的生存時間。相關研究表明，新輔助化療可以提高卵巢癌患者的5年生存率[2]，但也有學者認為新輔助化療并不能夠提高卵巢癌患者的遠期生存率[3]。上皮性卵巢癌是卵巢癌中最常見的病理類型，本研究回顧性分析68例晚期上皮性卵巢癌患者的病歷資料，探討了新輔助化療聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術治療晚期上皮性卵巢癌的療效，并對患者的血清人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）表達水平進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2013年12月新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院收治的68例晚期上皮性卵巢癌患者的病歷資料進行回顧性分析。納入標準：①卵巢癌的診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學》第八版中的標準[4]；②經(jīng)腹部超聲、病理學檢查確診為上皮性卵巢癌；③國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期為Ⅲ～Ⅳ期；④卡氏（KPS）評分≥70分；⑤生存時間≥3個月；⑥具有影像學可測量的實體病灶。排除標準：①合并其他類型的婦科腫瘤者；②有嚴重的肝腎功能不全者；③既往有卵巢、子宮手術史者；④有手術及化療禁忌證者。根據(jù)治療方法不同，將患者分為聯(lián)合組與對照組，每組34例。聯(lián)合組患者中，年齡37～65歲，平均（48.1±9.3）歲；FIGO分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期13例；分化程度：高分化8例，中分化22例，低分化4例；病理類型：黏液性細胞癌8例，漿液性細胞癌23例，其他類型3例。對照組患者中，年齡35～62歲，平均（46.7±9.0）歲；FIGO分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期10例；分化程度：高分化10例，中分化21例，低分化3例；病理類型：黏液性細胞癌9例，漿液性細胞癌21例，其他類型4例。兩組患者的年齡、FIGO分期、分化程度、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

聯(lián)合組患者采用新輔助化療聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術治療，具體方法：給予患者135～175 mg/m2紫杉醇+AUC 6/ml卡鉑化療，療程為1～2個療程。療程結束后選用影像學檢查患者病灶，對患者進行腫瘤細胞減滅術，并根據(jù)患者術后病理學結果，確定補充化療方案。對照組患者僅接受卵巢腫瘤細胞減滅術治療。治療結束后，采用電話、患者到門診隨診檢查的方式對兩組患者進行隨訪，隨訪時間為3年。

1.3 觀察指標及評價標準

近期療效參照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）分為：完全緩解（CR），可見病灶完全消失，維持1個月以上；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%或增大＜25%；疾病進展（PD），出現(xiàn)1個或多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。對比兩組患者的手術時間、術中失血量、住院時間、腹腔積液量；觀察并比較兩組患者治療前、治療結束后血清HE4、VEGF、CA125水平。記錄兩組患者的生存情況、疾病進展情況，并對兩組患者的1年、2年、3年生存率進行比較。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 16.0軟-件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）進行描述，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）進行描述，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者的治療總有效率為79.4%（27/34），高于對照組的52.9%（18/34），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.32，P=0.02）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 手術相關指標的比較

聯(lián)合組患者的手術時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；聯(lián)合組患者的術中失血量、腹腔積液量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者的住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者手術相關指標的比較（±s）

表2 兩組患者手術相關指標的比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=34）對照組（n=34）t值P值220.9±39.6 280.1±45.5 5.723＜0.001 521.4±180.5 751.6±229.5 4.693＜0.001 10.4±2.5 11.0±3.1 0.878 0.383 782.6±215.7 1331.0±395.4 7.100＜0.001手術時間（min）術中失血量（ml）住院時間（d）腹腔積液量（ml）

2.3 血清HE 4、VEGF、CA125水平的比較

治療前，兩組患者的血清HE4、VEGF、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的血清HE4、VEGF、CA125水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（表3）

2.4 隨訪情況的比較

聯(lián)合組與對照組患者的1年、2年、3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4；聯(lián)合組和對照組患者的中位生存時間分別為32.0個月（95%CI：25.3～35.6）和28.0個月（95%CI：22.1～33.9），兩組患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.96，P＞0.05），詳見圖1。

3 討論

新輔助化療是手術前進行的一種以鉑類藥物為主的化療方案。針對一般情況較差難以耐受初始腫瘤細胞減滅術，或者因腫瘤負荷較大致使初次手術無法實現(xiàn)滿意腫瘤細胞減滅術的晚期卵巢癌患者，先行新輔助化療可以提高患者接受滿意腫瘤細胞減滅術的機會及臨床療效，改善患者預后[5]。與其他化療措施相比，新輔助化療具有以下優(yōu)勢：①術前化療可以殺滅微小腫瘤轉移病灶，降低腫瘤分期，減少腫瘤負荷，減輕腫瘤病灶與周圍組織之間的粘連，提高腫瘤細胞減滅術的手術成功率[6]；②可以抑制腫瘤細胞的活性，促使細胞進入“休眠”狀態(tài)，降低因手術牽拉、擠壓導致的腫瘤細胞擴散，降低術后復發(fā)率[7]；③加速腹腔積液的吸收，有利于提高手術麻醉效果，糾正低蛋白血癥，改善患者全身狀態(tài)，降低手術不良反應發(fā)生率；④減少術中出血量，縮短手術時間，加速術后康復[8]。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者的治療總有效率為79.4%，高于對照組的52.9%（P＜0.05）；且聯(lián)合組患者的手術時間明顯短于對照組，術中失血量、腹腔積液量均明顯低于對照組（P＜0.01），分析其原因可能與新輔助化療的優(yōu)勢密切相關。另外，本研究對比兩組患者的遠期生存情況發(fā)現(xiàn)，兩組患者的1年、2年、3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明新輔助化療聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術并不能有效改善患者的遠期生存情況，分析其原因可能為：①本研究納入的研究對象均為病情嚴重的晚期卵巢癌患者，其體能狀態(tài)較差，即便是聯(lián)合手術可以降低患者的術中損傷率，患者機體的耐受性仍然較差；②使用的化療方案及化療劑量差別較大，組間可比性降低[9]；③本研究為回顧性研究，樣本量小，結果可能存在一定偏差。

表4 兩組患者的 1年、 2年、 3年生存率[ n（%）]

圖1 聯(lián)合組與對照組患者的生存曲線

HE4是新型腫瘤標志物之一，主要表達于生殖道腺上皮、腎小管遠端等部位。在卵巢癌中，HE4呈明顯高表達狀態(tài)，且其表達水平不受患者月經(jīng)狀態(tài)的影響[10]。CA125是從上皮性卵巢癌抗原中檢測出的一種糖蛋白，主要來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮。正常卵巢組織不表達CA125，而上皮性卵巢腫瘤（包括良性、交界性及惡性卵巢腫瘤）患者的血清中可見CA125表達，尤以上皮性卵巢癌患者最為明顯，其血清CA125多呈高表達狀態(tài)，因此，CA125在卵巢癌的診斷中具有較高的敏感度，但特異度較差[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，CA125、HE4單獨診斷卵巢癌的敏感度分別為43.3%、72.4%，兩者聯(lián)合診斷時的敏感度可達76.4%，高于兩者單獨診斷[12]。但需要注意的是，CA125在結核性腹膜炎以及盆腔炎患者中也存在表達，因此，卵巢癌術前需排除這兩種疾病[13]。VEGF也被稱為血管通透因子，是由2條分子量為24 kD的單鏈構成的二聚體[14]。VEGF可以直接作用于血管內(nèi)皮細胞，促進其增殖、分化，同時還可以增加血管的通透性。由于腫瘤細胞的增殖、分化、遷移均有賴于新生血管來提供氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)，因此臨床將VEGF作為腫瘤細胞增殖、分化的重要評價指標[15]。本組研究中，治療后，聯(lián)合組患者的血清HE4、VEGF、CA125水平均明顯低于對照組，表明聯(lián)合治療后，腫瘤細胞得到有效滅殺，腫瘤負荷明顯減小。

表3 兩組患者血清HE 4、VEGF、CA125水平的比較（±s）

表3 兩組患者血清HE 4、VEGF、CA125水平的比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=34）對照組（n=34）t值HE4（pmol/L）治療前296.4±49.8 300.1±68.2 0.255治療后108.2±19.3 169.5±32.0 9.565 VEGF（ng/L）治療前310.7±55.4 331.5±71.0 1.347治療后114.8±18.7 181.3±30.6 10.813 CA125（U/ml）治療前516.3±101.2 531.8±124.7 0.563治療后180.4±52.7 312.8±81.5 7.954＜0.001 0.799 P值0.183＜0.0010.575＜0.001

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合中間性腫瘤細胞減滅術治療晚期上皮性卵巢癌，有利于縮短手術時間，減少術中出血量，降低血清腫瘤標志物水平，值得臨床推廣。但該方式對晚期上皮性卵巢癌患者的遠期生存影響不大，有待更進一步深入研究。

[1]譚細鳳,李懷芳,谷雨楓.新輔助化療聯(lián)合腫瘤細胞減滅術治療晚期上皮性卵巢癌的隨訪觀察[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2017,33(1):62-65.

[2]Bouzón A,Acea B,Soler R,et al.Diagnostic accuracy of MRI to evaluate tumour response and residual tumour size after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients[J].Radiol Oncol,2016,50(1):73-79.

[3]李娜,高家志,朱穎,等.新輔助化療聯(lián)合洛鉑術中腹腔灌注在卵巢癌中的效果評價及其機制研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2016,36(7):582-584.

[4]謝幸,茍文麗.婦產(chǎn)科學[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:22-24.

[5]Podmaniczky E,Fábián K,Pápay J,et al.Decreased ERCC1 expression after platinum-based neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer[J].Pathol Oncol Res,2015,21(2):423-431.

[6]張藝,陳道楨,王珂,等.人附睪蛋白4時間分辨熒光免疫分析在婦科腫瘤診斷中的價值[J].實用醫(yī)學雜志,2017,33(5):793-796.

[7]Onstenk W,Kraan J,Mostert B,et al.Improved circulating tumor cell detection by a combined EpCAM and MCAM cellsearch enrichment approach in patients with breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy[J].Mol Cancer Ther,2015,14(3):821-827.

[8]鄭麗娥,陳麗紅,黃玉秀.人附睪蛋白4與卵巢癌疾病轉歸的關系探討[J].福建醫(yī)科大學學報,2016,50(6):399-402.

[9]Nair AG,Kaliki S,Mishra DK,et al.Neoadjuvant chemotherapy for invasive squamous cell carcinoma of the conjunctiva:a case report[J].Indian J Ophthalmol,2015,63(12):927-929.

[10]董動麗,顧勁松,趙紹杰,等.血清HE4、CA125檢測及ROMA模型在卵巢癌診斷中的應用價值[J].重慶醫(yī)學,2017,46(5):577-579.

[11]武海濤,姬忠賀,張倩,等.洛鉑聯(lián)合多西他賽行腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療同時性胃癌腹膜癌[J].中國腫瘤臨床,2016,43(4):146-151.

[12]He CH,Dong LR.Effect of neoadjuvant chemotherapy on biological characteristics of colon cancer cells in patients[J].World Chin J Digestol,2016,24(35):4715-4719.

[13]Hall C,Karhade M,Laubacher B,et al.Circulating tumor cells after neoadjuvant chemotherapy in stage I-III triplenegative breast cancer[J].Ann Surg Oncol,2015,22(Suppl 3):S552-S558.

[14]楊濤,張朝蓬,劉廣,等.MRI三維評價乳腺癌新輔助化療后殘余腫瘤范圍的準確性[J].中華外科雜志,2015,53(4):280-284.

[15]馮道夫,何向輝,章志翔.進展期胃癌SOX新輔助化療敏感性相關基因及信號通路的生物信息學分析[J].中國普通外科雜志,2017,26(4):468-472.