脂肪酸合成酶在卵巢癌組織中的表達及其與臨床特征的關系研究

王建瑞，韓濱，李珂

駐馬店市中醫院病理科，河南 駐馬店463000

卵巢癌是一種較為常見的女性生殖系統惡性腫瘤。據統計，其發病率在婦科惡性腫瘤中僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，而病死率則高居首位，其中約90%的卵巢癌為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）[1-2]。由于卵巢癌發病較為隱匿，初期并無典型癥狀且檢測較為困難，因此許多患者確診時已屬于晚期，這給臨床的診療工作帶來了極大的挑戰。隨著現代醫學的快速發展，治療方式的不斷完善，通過手術及化療等方式可有效緩解卵巢癌，但是晚期卵巢癌極易復發，致使其病死率一直居高不下，嚴重影響患者的預后。深入研究卵巢癌的發病機制，對于提高卵巢癌的診療效果具有重要意義[3]。近年來大量研究發現，脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）與許多腫瘤性疾病的發生、發展以及腫瘤細胞的免疫逃逸有著密切的關系。FAS是腫瘤壞死因子受體超家族中的一種，其在機體內有著廣泛的表達，且在許多惡性腫瘤的發生和發展中都存在異常表達[4]。本研究分析FAS在EOC組織中的表達情況及其與臨床特征的關系，旨在為卵巢癌的臨床診療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月至2016年6月駐馬店市中醫院存檔且經過病理檢查確診的卵巢組織標本[5]共300例。納入標準：年齡＞18歲者；未出現大量壞死組織、大量血塊或被色素污染的標本；臨床病歷資料完整者。排除標準：有過放化療或免疫治療史者；病歷資料不完整者。其中150例EOC組織為研究組，50例卵巢交界性腫瘤組織為交界性腫瘤組，50例卵巢良性腫瘤組織為良性腫瘤組，50例正常卵巢組織為對照組。研究組組織學分類：卵巢漿液性腺癌80例，卵巢黏液性腺癌38例，子宮內膜樣癌32例；分化程度：G1級25例，G2級36例，G3級89例；國際婦產科聯盟（FIGO）臨床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期27例，Ⅲ期66例，Ⅳ期45例；52例發生淋巴結轉移。

1.2 病理分型、分級和分期標準

EOC患者根據1998年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）公布的卵巢癌分類標準分為卵巢漿液性腺癌、卵巢黏液性腺癌以及子宮內膜樣癌[6]；根據WHO公布的卵巢癌組織分化程度分級標準分為G1、G2和G3級，分別為高分化、中分化和低分化[7]；根據2000年FIGO公布的卵巢癌臨床分期標準分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，其中Ⅰ～Ⅱ期為早期卵巢癌，Ⅲ～Ⅳ期為晚期卵巢癌[8]。

1.3 研究方法

切除研究組、交界性腫瘤組、良性腫瘤組以及對照組組織塊各1 cm×1 cm×0.4 cm，并使用甲醛進行固定，制作石蠟塊，連續切片5 μm厚度，然后粘在防脫玻片上并置入60℃的恒溫箱中2 h。所有采集的標本都使用福爾馬林固定并進行石蠟常規包埋。實驗開始后首先脫蠟水化，采用免疫組化法檢測FAS的表達情況，然后在400倍光學顯微鏡下觀察切片。細胞質內出現棕黃色顆粒判定為蛋白陽性，通過其染色強度和陽性細胞百分比來計分。染色強度：染色后與背景無明顯差異，為0分；淺棕色顆粒，比背景顏色稍深，為1分；棕黃色顆粒，清晰可見，為2分；大量深棕色顆粒，明顯深于背景色，為3分。陽性細胞百分比：陽性細胞百分比≤5%為0分；＞5%且≤25%為1分；＞25%且≤50%為2分；＞50%為3分。兩項得分相加＜4分為陰性表達，≥4分為陽性表達。FAS的光密度值采用Imagepro-Plus 6.0軟件，根據觀察結果進行計算[9]。

1.4 觀察指標

對比4組組織的FAS陽性表達率；對比不同組織學分類、分化程度、FIGO臨床分期以及有無淋巴結轉移EOC患者的FAS光密度值。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統-計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FAS陽性表達率的比較

4組組織的FAS陽性表達率比較，差異有統計學意義（χ2=3.816，P=0.008）；其中，研究組的FAS陽性表達率高于另外3組，交界性腫瘤組的FAS陽性表達率高于良性腫瘤組和對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；良性腫瘤組和對照組的FAS陽性表達率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 4組組織的FAS陽性表達情況

2.2 研究組組織FAS表達水平與臨床特征的關系

不同組織學分類的EOC組織的FAS光密度值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；G3級、Ⅲ+Ⅳ期、有淋巴結轉移的EOC組織的FAS光密度值高于G1+G2級、Ⅰ+Ⅱ期、無淋巴結轉移的EOC組織，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 研究組組織FAS表達水平與臨床特征的關系

3 討論

卵巢癌的高發病率和高病死率，不僅給患者家庭帶來了沉重的負擔，也給社會帶來了較大的壓力，而卵巢癌的發生以及病情的發展目前仍沒有明確的定論，這使得其成為國內外的研究熱點[10-11]。FAS在人體的許多細胞和組織中都存在廣泛表達，其中以上皮細胞、內皮細胞以及成纖維細胞的表達水平最高。FAS作為一種死亡受體，能夠通過人體免疫系統來誘導細胞凋亡，進而起到調節體內組織穩態的作用。FAS配體（fasligand，FASL）屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白，其在人體內的分布范圍較小，但是能夠誘導表達FAS的目標細胞凋亡，因此其是FAS的一種天然配體，兩者對于維持人體生理功能和免疫系統的正常與穩定有著至關重要的作用[12-13]。雖然國內外針對FAS在各種惡性腫瘤中的表達情況進行了大量研究，但是關于其在卵巢癌中的表達情況及與卵巢癌臨床特征關系的研究較少[14]。

過往的研究表明，FAS在惡性腫瘤細胞中的表達會出現顯著異常，進而導致人體FAS以及FASL系統對惡性腫瘤細胞的凋亡作用失效[15]。本研究證實了上述觀點，在對4組組織的FAS陽性表達情況對比中發現，對照組、良性腫瘤組、交界性腫瘤組以及研究組的FAS陽性表達率呈上升趨勢，其中研究組的陽性表達率高于另外3組，交界性腫瘤組高于對照組和良性腫瘤組，差異均有統計學意義，而良性腫瘤組和對照組比較，差異無統計學意義。這說明卵巢腫瘤的惡性程度越高，FAS陽性表達率越高，這種表達的變化與卵巢癌的發生和發展有著密切的關系。在卵巢癌的治療過程中，應重點抑制FAS的活性表達，避免腫瘤細胞免疫逃逸的增加，進而遏制腫瘤細胞的增殖以及轉移，這與以往的研究結果一致[16]。在腫瘤細胞的發生發展中，細胞生長失控以及凋亡作用的失效導致異常細胞大量增殖是重要因素。而在腫瘤特殊的微環境中，酸中毒、低氧和放射線等都可導致FAS和FASL系統介導的細胞凋亡受到影響。本研究分析了FAS的表達與EOC臨床特征的關系，結果發現，FAS的表達隨著FIGO臨床分期的增高和組織分化程度的降低，都出現了增高，當出現淋巴結轉移時，其表達也增高，而在不同的組織學分類間，表達無明顯變化。這表明，FAS在EOC細胞的增殖、侵襲、轉移和免疫逃逸中發揮了重要作用，與國外此類研究結果一致[17]。因此通過對EOC患者FAS水平的監測和控制，有望成為臨床治療EOC的一個新方向。

綜上所述，FAS在EOC的發生、發展以及腫瘤細胞的侵襲和轉移中具有重要的作用，EOC患者的FAS表達情況與淋巴結轉移情況、FIGO臨床分期以及組織分化程度有著密切的關系。

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