重癥創傷患者血小板/淋巴細胞比值聯合血栓最大振幅與死亡的相關性分析

付鶴鵬，張玉想，魏彥芳，王振強，王改先，李曉利

嚴重的組織創傷和失血性休克發生時，機體會釋放大量的炎癥介質[1]，甚至誘發全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，進一步發展為多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[2-3]。急性創傷患者的早期死因主要為無法控制的出血和(或)重度中樞損傷[4]，而創傷患者晚期死亡的主要原因為MOF[5]。近年來，隨著對血小板功能的深入研究，發現其不僅在止血過程中起著至關重要的作用，在炎癥和免疫中的作用也越來越受到重視[6-7]。血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是一種將血小板計數(platelet counts，PLT)和淋巴細胞計數(lymphocyte count，LYM)結合起來的新興的血栓炎癥指標[8]，可以方便、迅速、廉價地確定炎癥反應[9]。目前PLR主要應用于癌癥領域，其增高可能提示癌癥患者預后不良[10-12]，但目前尚無其在重癥創傷領域應用的研究。本研究探討PLR聯合血栓最大振幅(maximum amplitude，MA)與重癥創傷患者死亡的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2015年5月－2016年9月北京市紅十字會急診搶救中心ICU的重癥創傷患者100例。納入標準：①年齡≥18歲；②明確的外傷史；③傷后24h內入住ICU；④ISS評分＞16分。排除標準：①年齡＜18歲；②孕婦及產婦；③血液性疾病(包括貧血、脾功能亢進、惡性淋巴瘤或白血病、風濕病和骨髓疾病)；④長期使用抗凝藥物；⑤入院前1個月內接受過放、化療或骨髓移植；⑥燒傷面積＞體表面積20%；⑦ISS評分≤16分。納入的100例重癥創傷患者，男80例，女20例，其中顱腦損傷[簡易創傷量表(abbreviated injury score，AIS)≥3)]41例，非顱腦損傷(AIS＜3)59例。所有納入患者均根據嚴重創傷輸血專家共識[13]指導給予相關治療，并根據出院轉歸分為存活組(n=82)和死亡組(n=18)。本研究所有檢測均獲得患者監護人知情同意，符合醫學倫理學標準，并獲得解放軍309醫院倫理委員會批準。

1.2 一般資料 記錄入組患者姓名、年齡、性別、ISS評分、APACHE Ⅱ評分、致傷原因、出院轉歸等基本資料。

1.3 監測指標 監測重癥創傷患者入院后1 h內的血常規、凝血功能、血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)參數。血常規參數：白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞比容(hematocrit，HCT)、血小板計數(PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、淋巴細胞計數(LYM)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)。凝血參數：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維降解產物(fibrin degradation products，FDP)、纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)；TEG參數：凝血反應時間(reaction time，R value)、凝血形成時間(kinetic time，K value)、凝固角(rate of clot formation angle，α angle)、血栓最大振幅(MA)值、凝血塊強度(coagulopathy as clot strength，G value)。

1.4 檢測方法 重癥創傷患者確診后立即取靜脈血行血常規、凝血功能及TEG檢測，所有檢測結果均來源于北京市紅十字會急診搶救中心檢驗科。TEG檢測由美國Haemoscope公司所提供的TEG 5000型凝血分析儀及TEG檢測盒完成。

1.5 ISS及APACHE Ⅱ評分的計算 詳細記錄入院患者的傷情，計算其3個受傷最嚴重區域的AIS分值的平方和，即ISS評分；手術患者根據術中探查情況，術后校正AIS分值，重新計算ISS評分。根據入院第1個24h內最差的各項生命體征、血氣分析、血常規、肝腎功能和電解質的檢測結果，計算APACHE Ⅱ評分。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用交叉表或單因素方差分析(one-way ANOVA)；多因素變量之間的關系采用二元logistic向后逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般情況比較 存活組82例，死亡組18例，兩組之間性別、年齡及致傷原因等差異無統計學意義(P＞0.05)。死亡發生率18.0%，交通傷為主要的致傷及死亡原因。致傷原因如下：交通傷80例，死亡15例；墜落傷8例，死亡1例；重物砸傷6例，死亡1例；摔傷2例；擠壓傷2例，死亡1例；刀刺傷2例。兩組ISS評分、APACHE Ⅱ評分及入院1h監測的LYM、D-D、FDP和Fib值差異均有統計學意義(P＜0.05，表1)。

2.2 Logistic回歸分析 二元logistic回歸分析結果顯示，APACHE Ⅱ評分(OR=1.497，95%CI：1.218～1.840，P＜0.001)、MA值(OR=1.163，95%CI:1.048～1.291，P=0.004)與死亡呈正相關(P＜0.05)；PLR(OR=0.991，95%CI：0.984～0.999，P=0.018)、Fib(OR=0.971，95%CI：0.952～0.990，P=0.003)與死亡呈負相關(P＜0.05，表2)。

表2 重癥創傷患者死亡危險因素的二元logistic回歸分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of the risk factors for death of severe traumatic patients

3 討 論

創傷作為出凝血以及炎癥免疫事件，尤其是重癥創傷患者早期即可出現創傷性凝血障礙及炎癥反應或SIRS，進而可能導致組織過度損傷，甚至出現MOF或死亡[2,14]。隨著對創傷過程的深入研究，血小板功能異常在創傷患者中的作用越來越受到重視，尤其是在重癥創傷患者中，血小板可以說是凝血系統與炎癥免疫系統相互作用的橋梁。

本研究監測重癥創傷患者入院時各臨床及檢驗指標，并探討其與死亡的相關性，結果顯示，重癥創傷患者死亡與APACHE Ⅱ評分、MA值呈正相關，與PLR、Fib呈負相關，即APACHE Ⅱ評分、MA值增高及PLR、Fib降低提示預后不佳。

APACHE Ⅱ評分不僅可以評估病情的嚴重程度，還能預測患者的死亡風險及預后情況[15]。馮杰等[16]回顧性了259例于急診搶救室就診并接受后續ICU治療的成年重癥創傷患者，發現APACHE Ⅱ評分能很好地反映病情的嚴重程度，預測死亡發生率與實際死亡發生率明顯相關。這與本研究結果一致，APACHE Ⅱ評分與死亡呈正相關，即APACHEⅡ評分越高，死亡發生率越高。研究還發現，APACHE Ⅱ評分(OR=1.497)是所有參研指標中最能預測患者不良預后的指標。

盡管PLR在腫瘤領域的應用研究很多，但目前尚未發現其在重癥創傷患者中的應用報道。Zhou等[17]對來自26項研究的13 964例患者進行了一項薈萃分析，以評價PLR在各種癌癥中的預后價值，結果顯示，PLR的增高可以作為各類癌癥患者總生存(overall survival，OS)的負向標志物，即PLR的增高提示各類腫瘤患者的預后不良。同時Hu等[18]對來自6項研究的1446例肝癌患者進行的一項薈萃分析發現，PLR增高時具有更高的死亡風險。然而，本研究發現PLT在生存組與死亡組之間無差異，而LYM在生存組[(2.22±1.57)×109/L]小于死亡組[(3.40±1.84)×109/L]，均在正常值范圍內。二元logistic回歸分析發現，重癥創傷患者早期PLR與死亡呈負相關，即PLR的降低可能早期預測重癥創傷患者的預后不良。這與其在腫瘤領域研究的結果恰恰相反，可能是重癥創傷患者與腫瘤患者的發病機制不同。腫瘤患者中，血小板一方面可以使腫瘤細胞不被免疫系統檢測，同時血小板能夠分泌多種血管生成和腫瘤生長因子，如血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子，使腫瘤細胞免于被殺傷[19]，而淋巴細胞是適應性免疫和固有免疫系統的基本組成部分，在腫瘤免疫監測和凋亡中起著重要作用[20]，故血小板升高和淋巴細胞減少的相對比率可預測癌癥患者不良預后。而重癥創傷患者以出凝血以及炎癥反應為主。這可能是PLR在創傷和腫瘤領域結果不同的重要原因，但仍有待進一步研究。

MA是評估血小板質量和Fib活性的指標，反映了所有影響血塊強度的因素，主要表現為纖維蛋白-血小板相互作用[21]。研究發現，健康志愿者大約20%的血凝塊強度來源于纖維蛋白，剩下的80%歸屬于血小板，而在創傷患者中，Fib約占總血凝塊強度的30%[22-23]。因此，盡管MA值反映的是血小板與纖維蛋白原相互作用的結果，但主要為血小板功能[24]。創傷早期會出現血小板功能障礙，Kutcher等[25]發現，45%的患者在嚴重創傷后出現血小板功能障礙。Windel?v等[26]研究發現，血小板聚集功能與創傷嚴重程度無關，但通過凝血酶受體激動肽(thrombin receptor agonist peptide，TRAP)誘導的血小板高聚集性與腦損傷引起的死亡相關。有研究發現，高血小板反應在腦缺血再灌注損傷中起著有害的作用[27]，并且加重了顱腦炎癥反應[28]。Harry等[29]報道，抗血小板治療可能降低創傷患者輸血相關的MOF和晚期死亡風險，這一研究表明，高血小板反應可能導致繼發性器官損害，證明了血小板高聚集性可能與腦損傷后死亡風險增加有關。本研究結果與之相似，通過入院1h內的TEG的MA值反映重癥創傷患者早期的血小板聚集功能，發現MA值與死亡呈正相關，即重癥創傷患者早期血小板聚集功能的增加會導致其死亡增加。因此，創傷早期應密切監測MA值及凝血指標，避免由于過量應用抗凝藥使機體處于超凝狀態。

Fib是一種在止血過程中起重要作用的糖蛋白，其在血凝塊形成過程中被轉化為纖維蛋白，是重大創傷后下降的第一個凝血因子[4]。Rourke等[30]在一項前瞻性隊列研究中發現，血漿Fib水平降低是創傷患者死亡發生率的獨立預測因子。同時McQuilten等[31]研究發現重癥創傷患者入院時Fib水平低于正常范圍是預測住院死亡發生率的獨立危險因子。這與本研究結果相似，重癥創傷患者在傷后入院1h內的Fib與死亡呈負相關，即重癥創傷患者早期的Fib降低與其死亡密切相關。因此，重癥創傷患者早期合理補充Fib至關重要，當血漿Fib低于1.5～2.0g/L[13]即應該在進行成分輸血的同時特別注意補充人Fib。

綜上所述，APACHE Ⅱ評分升高、入院1h內MA值增高，PLR、Fib降低可早期預測重癥創傷患者的不良預后。PLR聯合MA值能更全面的監測重癥創傷早期的凝血與炎癥免疫狀態，對目標性治療有一定的指導意義。

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