球囊擴張導管（PTCA）510（K）注冊申報常見問題及討論

史艷艷

（上海熠品質量技術服務有限公司，上海 201101）

球囊擴張（Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA）導管（以下簡稱PTCA導管）是一種特殊的醫用導管，主要結構由球囊和導管構成。主要用途是通過經皮冠狀動脈腔內成形術PTCA，一種微創介入手術，既可以擴張患者狹窄的冠狀動脈病變血管，改善患者的心肌血流；也可用來輸送釋放支架至患者冠狀動脈狹窄病變處。

FDA認為，與一般控制相結合的特殊控制措施足以對PTCA導管的安全性和有效性提供合理的證據。因此，一個PTCA導管制造商想要在美國市場上銷售此類產品，必須（1）、符合聯邦食品、藥品和化妝品法案（Act）的一般要求，包括在21 CFR 807，第E部分中描述的市場前通知要求；（2）、《二類特殊控制指導文件：用于某些經皮冠狀動脈血管成形術（PTCA）導管》指南中確定與PTCA導管相關的特定健康風險；（3）、在美國市場銷售該產品之前，從FDA獲得一個實質性等同的等效決定文件[]。下文，作者基于平常的工作，將PTCA導管注冊申報資料匯總的常見問題總結如下。

1 產品描述及產品分類

1.1 產品描述

PTCA導管有一個或雙腔軸。該導管的特點是有一個符合臨床應用的球囊，且由聚合物制成。球囊被設計成在特定的壓力下均勻地擴展到指定的直徑和長度，并具有良好的膨脹和收縮特性，以及一個明確的爆破壓。該設備通常具有一種射線照相標記，以方便在使用時使用熒光鏡。

PTCA導管的主要用途是通過經皮冠狀動脈腔內成形術PTCA，一種微創介入手術，既可以擴張患者狹窄的冠狀動脈病變血管，改善患者的心肌血流；也可用來輸送釋放支架至患者冠狀動脈狹窄病變處。

申請人應詳細描述該產品中所有的組件和附件。并以設計圖和表格的形式清晰列出。尺寸、容差和/或圖表對于全面描述設備及附件是很有必要的，建議在在每個組件和附件中詳細給出。

申請人應詳細寫出此產品的技術和性能規范，并對產品的設計要求做簡要描述。包括與性能有關的產品測量公差，操作限制級任何其他功能等。

當涉及到多種型號規格時，應采用比對表的形式生動形象的說明。

常見問題：（一）注冊申請者為了該產品通過FDA注冊以后能更好地吸引用戶，滿足客戶的需求，夸大其適用范圍，誤導用戶，想涵蓋多個型號和規格，導致增加測試評估成本，延緩申報周期。（二）產品描述僅僅只是產品結構組件的羅列，未說明關鍵組件、原理及關鍵材料特征特點，產品原材料描述與圖紙或其他文件有矛盾，出現邏輯錯誤等。

1.2 產品分類

FDA將醫療器械按照風險等級劃分為三類（Ⅰ類，Ⅱ類，Ⅲ類），FDA醫療器械法規 21 CFR 870.5100中提到，具有以上用途和特性的PTCA導管，屬于Ⅱ類，（注：在2010年9月8日以前此類產品被劃分為Ⅲ類）。

FDA數據庫中收錄的醫療器械產品大約有1700多個類型，為了便于管理，這些產品除了按照風險等級劃分外，還按照醫學專科將醫療器械劃分為17個大類，俗稱Panel，PTCA產品屬于心血管器械，心血管類器械下分為5個亞類，共139個器械，每一個器械都對應一個或幾個產品代碼（三位英文大寫字母代碼）。

常見問題：沒有明確注明該申報產品分類，panel和產品代碼。或是產品分類，panel和代碼信息錯誤。此類信息如果不明確或有誤，導致后面實質性等同討論時，很難找到合適的等同產品做對比。

2 產品包裝

包裝說明包括內外包裝材料，包裝設計，內外包裝中單元數量，包裝完整性驗證。包裝完整性試驗是對產品設計階段的一個驗證，測試包括：完整性檢查（目測），剝離測試，滲透測試，阻菌測試。

3 生物相容性測試

按照FDA指南文件，參考ISO 10993-1，醫療器械生物學評價第一部分：評估和測試。與血液接觸少于24 h的設備至少做以下生物學測試：細胞毒，致敏（豚鼠最大化法），血液相容性（溶血、免疫學（補體激活）和體內血栓），基因毒性和熱原。

常見問題：生物相容性樣品浸提方式通常有兩種：極性和非極性；在做FDA注冊時，通常兩種方式都要做。樣品浸提比例也有兩種：（一）質量/體積，（二）表面積/體積，只要設備能計算其表面積時，優選選擇表面積浸提的方式，除非設備是不規則產品，很難計算表面積時才選擇質量浸提。另一方面考慮，同一產品既能用表面積也能用質量浸提時，基于質量的浸提是明顯被稀釋了，很容易導致某些產品的毒性測試由原本的陽性變為假陽性，所以優選考慮用表面積浸提。

4 實質性等同討論（SE）

實質性等同比較（SE）是要證明所申請上市的產品和已在美國市場上合法銷售的產品在安全和有效性上是實質等同的。選擇合適的產品作為比較對象是申請的關鍵。

比對要求：產品定義、適應癥、分類、panel和產品代碼；產品作用機理、規格、型號、制造、組成、材料等；安全性和有效性測試參數等；

常見問題：選取的實質性等同產品（SE）未進行充分地分析，差異分析時僅注意與同類產品相同點的比較，而忽略了不同點的比較。

5 性能評估

設備的設計特征決定其非臨床的性能。性能測試應確保設備設計和構成適合于其適應用途。尺寸和功能屬性，球囊額定爆破壓（RBP），球囊疲勞測試，氣球順應性，氣球膨脹和收縮時間，導管粘結強度，拉伸測試，靈活性和扭結測試，扭矩強度，射線不透過測試，涂層測試，微粒測試等。

注冊申請人應提交制造商在產品研制階段對球囊導管進行的所有性能驗證的研究資料。包括研究方法、實驗數據、抽樣原理和統計分析資料。若注冊單元中含有多種包裝規格，應提供測試抽樣的原理及抽樣規格及數量。

PTCA導管常見的型號選擇和抽樣數方法有以下幾種：

5.1 最壞尺寸/尺寸組法

比如球囊額定爆破壓（RBP）測試，如果申報的這一組產品有同一標定的額定爆破壓（RBP），最長球囊下的每一個直徑的球囊都要測試，最短球囊下的直徑最大和最小的球囊也要測試。

表1 最壞尺寸/尺寸組測試（RBP）

球囊爆破會導致設備破損和血管破裂，對人體造成重大傷害。所以額定爆破壓（RBP）測試是至少要達到95%的置信區間，99.9%的概率。按照統計學中單邊計算，測試每一個型號樣本數n=10（99.9%/95%），上圖中共選擇了8個型號，所以完成RBP測試至少要80個產品。

5.2 四角法

以球囊疲勞測試為例。

表2 球囊疲勞測試（四角法）

球囊疲勞測試是至少要達到95%的置信區間，90%的概率。按照統計學計算，測試每一個型號樣本數n=10（90%/95%），上圖中共選擇了8個型號，所以完成RBP測試至少要80個產品。

6 模擬運輸

所有準備做模擬運輸的包裝箱，按照ASTM D 4169 中分配周期13，等級Ⅱ中的要求進行測試。

模擬運輸之前先按照ASTM D 4332中1、極冷（-30℃，72 h），2、恒濕（23℃，50%RH，72 h），3、熱帶濕（40℃，90%，72 h）4、沙漠（60℃，15%，6 h）環境下完成環境挑戰試驗后再進行模擬運輸。模擬運輸完成后要進行包裝完整性（參考2中提到的測試）和性能評估測試（參考5中提到的測試）。

7 滅菌和貨架壽命

產品是無菌包裝的產品，需要做滅菌驗證。按照ISO 10993-7《醫療器械生物學評估第7部分，環氧乙烷殘留》要求，EO殘留量≤10 μg/g。按照《美國藥典》的要求熱原低于0.25 EU/ml。

常見問題：貨架壽命（一般2年），申請人在提交510（k）注冊資料時，實時老化（2年）還未結束，僅僅完成了加速老化試驗（例如，在60℃/70% RH下進行56天老化）和測試數據，測試結果也都符合要求，但是加速老化的數據并不能完全取代對實時老化的考察，實時老化還要按照原計劃繼續完成。

8 其 他

PTCA導管制造過程需要符合FDA QSR 820質量管理體系，包括包裝、滅菌等外包給第三方企業。該第三方企業的質量管理體系也要符合FDAQSR 820質量管理體系。

有些企業想減少一些測試成本，比如將模擬運輸和貨架壽命的評估放在一起，將模擬運輸之后的樣本全部拿去做貨架壽命（實時老化和加速老化）評估，當貨架壽命周期結束后產品性能測試數據都能達到相關檢測要求，默認為模擬運輸評估也是合格的。此種方式可以減少測試用的樣品及其樣本數量，但是存在一定的風險，假設貨架壽命周期結束后性能某些性能測試數據不達標，查找原因時，就不確定是哪一個環節出現了問題。