自擬小青龍湯聯(lián)合神闕穴拔罐對(duì)寒哮型支氣管哮喘Th1/Th2型細(xì)胞因子失衡及氣道重塑的影響

郭　潔,田振峰,景　璇,魏樹慧,吳麗梅,劉　明,張　林,武　蕾，孟召湖

(1. 河北省中醫(yī)院,河北 石家莊 050011;2. 河北省石家莊市第一醫(yī)院,河北 石家莊 050011；3. 河北省灤平縣醫(yī)院，河北 灤平 067002)

支氣管哮喘的患病率近些年呈現(xiàn)高發(fā)趨勢(shì)，已經(jīng)成為危害我國居民身體健康的最常見的慢性呼吸道疾病之一。該病主要的臨床表現(xiàn)為不同程度和/或不同頻次的喘息、胸悶、氣促和咳嗽等，不僅損害患者肺功能，還對(duì)患者日常工作和生活質(zhì)量造成極大影響[1]。相關(guān)研究顯示，機(jī)體Th1/Th2型細(xì)胞因子失衡及氣道重塑與支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[2-3]。如何促進(jìn)糾正患者Th1/Th2型細(xì)胞因子失衡，并逆轉(zhuǎn)氣道重塑進(jìn)程可能是治療哮喘患者的新靶點(diǎn)。目前，關(guān)于該病的治療臨床主要采用對(duì)癥治療，如給予糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、平喘祛痰等藥物，但療效不甚滿意。近些年，在西醫(yī)循證治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證施治逐漸受到臨床的重視和青睞，且獲得了較好療效[4]。本研究觀察了自擬小青龍湯聯(lián)合神闕穴拔罐對(duì)寒哮型支氣管哮喘患者Th1/Th2型細(xì)胞因子失衡及氣道重塑的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2015年6月—2017年1月河北省中醫(yī)院收治的150例支氣管哮喘患者為研究對(duì)象，年齡18～70歲；哮喘診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《中國支氣管哮喘防治指南》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為支氣管哮喘慢性持續(xù)期；患者反復(fù)發(fā)作喘息、咳嗽咳痰、胸悶等，癥狀每周≥1次；患者入院后哮喘控制測試(ATC)評(píng)分<20分；中醫(yī)證候診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]屬于寒哮證：主癥為喉中哮鳴如水雞聲，喘憋氣逆，咳不甚，痰少咳吐不爽，色白而多泡沫；次癥為口不渴或渴喜熱飲，形寒怕冷，天冷或受寒易發(fā)，面色青晦，舌苔白滑，脈弦緊或浮緊。患者及家屬均簽署知情同意書自愿參加本次研究，且能夠配合檢查，無精神疾病及認(rèn)知功能障礙。排除重癥哮喘、呼吸衰竭、氣胸、支氣管擴(kuò)張、肺癌、肺栓塞者，妊娠及哺乳期女性，嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者，近期服用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者，對(duì)試驗(yàn)藥物及其輔料等過敏者。將150例納入研究的患者隨機(jī)分為2組：觀察組75例，其中男48例，女27例；年齡22～69(40.4±8.6)歲；病程2～12 (5.6±1.7)年。對(duì)照組75例，其中男45例，女30例；年齡25～70(41.2±9.0)歲；病程3～15 (6.0±2.3)年。2組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括吸氧、解痙化痰、控制呼吸道感染等基本治療，之后給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑[商品名：信必可都保，生產(chǎn)公司：AstraZeneca AB，規(guī)格：60吸(160 μg/4.5 μg)]，每次1～2吸，2次/d。觀察組在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予神闕穴拔罐聯(lián)合自擬小青龍湯治療。拔罐方法：囑患者平臥病床，采用閃火法對(duì)患者神闕穴處進(jìn)行閃罐，直到患者皮膚潮紅為度，每次治療10～20 min。小青龍湯方劑組成：僵蠶12 g、地龍12 g、胡頹子葉9 g、杏仁9 g、麻黃9 g、白芍9 g、細(xì)辛6 g、甘草6 g、干姜6 g、桂枝9 g、五味子6 g、半夏9 g，每日1劑，水煎早晚各200 mL溫服。2組療程均為8周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1中醫(yī)證候積分參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組患者治療前后的中醫(yī)證候進(jìn)行量化評(píng)分，按照病情不同嚴(yán)重程度分別記為0，1，2，3分，評(píng)分越高病情越重。

1.3.2ACT評(píng)分記錄2組患者治療前后ACT評(píng)分，用來評(píng)估患者哮喘病情控制及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況。該評(píng)分主要包含了患者近4周的哮喘治療、控制及預(yù)后情況，總分25分為完全控制，總分20～24分為哮喘癥狀部分控制，總分<20分為哮喘癥狀控制不佳[8]。

1.3.3Th1/Th2型細(xì)胞因子記錄2組治療前后Th1/Th2淋巴細(xì)胞比例及相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平，其中Th1/Th2淋巴細(xì)胞比例包括Th1/CD4+、Th2/CD4+、Th1/Th2比值，采用美國BD公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀檢測；相關(guān)炎性細(xì)胞因子包括IL-17、IFN-γ、IL-4、IL-10，采用免疫酶聯(lián)法(ELISA)測定。

1.3.4肺功能及氣道重塑指標(biāo)采用美國MedGraphics 1085D肺功能儀檢測2組治療前后的肺功能，指標(biāo)包括呼氣峰值流速(PEF)、FEV1占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。采用16排螺旋CT對(duì)患者肺部進(jìn)行斷層掃描，計(jì)算影像學(xué)參數(shù)包括氣道腔面積(AI)、氣道壁厚度(T)、氣道壁面積(WA)、氣道壁面積占?xì)獾揽倷M截面積百分比(WA%)，其中T、AI、WA以體表面積(BSA)進(jìn)行校正。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后2組咳嗽、咳痰、喘息、肺部體征、夜間癥狀評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，觀察組上述積分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后ACT評(píng)分情況及分布情況比較治療后觀察組ACT評(píng)分、哮喘控制測試情況分布均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后Th1/Th2細(xì)胞比例、炎性細(xì)胞因子水平比較治療后2組Th1/CD4+比例、Th1/Th2比值及IL-17、IFN-γ水平均明顯降低(P均<0.05)，Th2/CD4+比例及IL-4、IL-10水平均明顯升高(P均<0.05)，觀察組上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后ACT評(píng)分情況及分布情況比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后Th1/Th2細(xì)胞比例、炎性細(xì)胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后肺功能、氣道重塑相關(guān)指標(biāo)比較治療后2組PEF、FEV1/FVC均明顯升高(P均<0.05)， T、AI、WA、WA%均顯著降低(P均<0.05)，觀察組上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

3　討　　論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，Th1/Th2型細(xì)胞因子失衡以及氣道重塑與支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展以及治療療效密切相關(guān)，哮喘患者普遍存在一定程度的免疫功能紊亂，尤其是以Th1/Th2型淋巴細(xì)胞比例失衡最為常見，Th1型和Th2型細(xì)胞是CD4+T 淋巴細(xì)胞最常見的亞型細(xì)胞[9]，Th1型細(xì)胞通過合成IL-17、IFN-γ等炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎性反應(yīng)，Th2型細(xì)胞則通過合成IL-4、IL-10等抗炎細(xì)胞因子抑制免疫炎性反應(yīng)，通常情況下Th1型和Th2型細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，當(dāng)受到致病因素(如過敏原、病原菌感染)刺激后，Th1型細(xì)胞比例增加，Th2型細(xì)胞比例降低，形成Th2型向Th1型偏移，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，大量炎性因子釋放，引起支氣管黏膜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集，加重氣道的高反應(yīng)性[10]；還能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和基質(zhì)金屬蛋白酶激活，引起氣道重塑[11]。目前，氣道重塑亦被認(rèn)為是支氣管哮喘發(fā)病的最重要病理環(huán)節(jié)之一，由于哮喘患者機(jī)體內(nèi)大量免疫炎性因子刺激、基質(zhì)金屬蛋白酶激活，小氣道管壁逐漸增厚、管壁面積增大，管腔亦隨之?dāng)U大，肺CT檢查可發(fā)現(xiàn)T、AI、WA、WA%異常增大，不僅進(jìn)一步損害患者肺功能，還增加了康復(fù)的難度[12]。

目前針對(duì)該病臨床主要采用西藥治療，如采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑。本研究中采用的布地奈德福莫特羅粉吸入劑是一種由糖皮質(zhì)激素(布地奈德)和長效β2受體激動(dòng)劑(福莫特羅)復(fù)合的吸入性藥物，該藥物能夠有效抑制嗜酸性細(xì)胞激活，阻斷白三烯、前列腺素合成，從而降低氣道炎癥和高反應(yīng)性，還能夠與呼吸道平滑肌β受體相結(jié)合，擴(kuò)張支氣管，改善呼吸功能[13]。但哮喘慢性持續(xù)期患者長期應(yīng)用此類藥物有一定不良反應(yīng)，且此類患者病程較長，根治難，部分患者可產(chǎn)生耐藥性，可影響治療療效[4]。因此探索一種更好的治療手段具有重要意義。

表4　2組治療前后肺功能、氣道重塑相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為支氣管哮喘屬于“喘證”“哮證”的范疇，并認(rèn)為其發(fā)病具有顯著的季節(jié)性，發(fā)于秋初或冬令者居多，該期內(nèi)患者多因寒誘發(fā)，加之素體陽虛，痰從寒化，寒凝血滯，發(fā)為寒哮[14]。神闕穴是機(jī)體氣機(jī)升降中的總樞，與心、肝、肺、腎、脾等臟腑經(jīng)絡(luò)均有緊密聯(lián)系，對(duì)該穴位進(jìn)行施治，能夠起到調(diào)整陰陽、通達(dá)臟腑、扶正祛邪、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)全身氣機(jī)的功效[15]。神闕穴拔罐能夠以一緊一松或波浪運(yùn)動(dòng)的節(jié)奏，推動(dòng)阻滯之氣不斷向前運(yùn)動(dòng)，從而達(dá)到氣機(jī)通暢的治療目的，還具有祛風(fēng)散寒、溫寒怯濕、舒經(jīng)通絡(luò)的功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，拔罐療法能夠通過溫?zé)嵝?yīng)和機(jī)械性刺激，加快局部血液循環(huán)，改善微循環(huán)及組織細(xì)胞代謝，增強(qiáng)臟器功能活力，還能夠抑制炎性反應(yīng)，提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力[16]。本研究中采用的小青龍湯方源自經(jīng)典醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《傷寒雜病論》，臨床主治外感風(fēng)寒，咳喘之證。方中桂枝、麻黃發(fā)汗解表，宣肺平喘；杏仁鎮(zhèn)咳平喘、消炎止痛；地龍止喘通絡(luò)，清熱平肝；僵蠶化痰散結(jié)，祛風(fēng)解痙；胡頹子葉止咳平喘；半夏和胃降逆，止咳，燥濕化痰；細(xì)辛、干姜溫肺散寒化飲，具有降逆止咳之功效；白芍搭配桂枝抗外邪，固肌表，調(diào)和營衛(wèi)；五味子防治肺氣耗液，斂肺止咳；甘草調(diào)和諸藥；諸藥合用共奏燥濕化痰、解痙平喘、溫肺散寒之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，麻黃不僅具有抗炎、抗過敏、鎮(zhèn)咳平喘、利尿發(fā)汗、抗病毒，興奮β1、β2受體，松弛支氣管平滑肌等作用，麻黃中含有的黃酮類、生物堿類活性成分還具有顯著的免疫調(diào)節(jié)功能[17]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后主要中醫(yī)證候積分均明顯降低，且觀察組上述積分均低于對(duì)照組；觀察組治療后ACT評(píng)分、哮喘控制測試情況分布均優(yōu)于對(duì)照組；2組治療后Th1/Th2型細(xì)胞因子及氣道重塑相關(guān)指標(biāo)均明顯改善，且觀察組的改善情況優(yōu)于對(duì)照組。這提示布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合小青龍湯、神闕穴拔罐治療寒哮型支氣管哮喘可明顯改善患者臨床癥狀及肺功能，提高哮喘控制療效，可能與調(diào)節(jié)機(jī)體Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡、逆轉(zhuǎn)氣道重塑有關(guān)。