高血糖對慢性阻塞性肺疾病患者免疫功能的影響

呂侯強，崔淑芬，謝　軒,范素芳,楊叢麗

(1. 河北省石家莊市第二醫(yī)院，河北 石家莊 050051； 2. 河北省故城縣醫(yī)院，河北 故城 253800)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期(AECOPD)是臨床呼吸系統(tǒng)常見疾患之一。AECOPD發(fā)病機制涉及多種因素學(xué)說，其中炎性應(yīng)激反應(yīng)學(xué)說、氣道高敏性學(xué)說以及感染學(xué)說均在臨床獲得較為肯定的證據(jù)。近年來，有學(xué)者提出自身免疫反應(yīng)學(xué)說[1]，認(rèn)為COPD病情發(fā)展與機體免疫調(diào)節(jié)失衡存在一定關(guān)系，這也可能解釋AECOPD患者疾病中后期合并肺部感染發(fā)生率顯著增加的原因。近年來發(fā)現(xiàn)AECOPD患者多伴有高血糖狀態(tài)[2-3]。而高糖狀態(tài)下，以糖基化終末產(chǎn)物為代表的糖代謝毒性產(chǎn)物增加可能進一步加重機體細胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂程度，增加機體感染發(fā)生的可能。為進一步研究高血糖狀態(tài)對于AECOPD患者免疫功能影響，筆者進行了相關(guān)研究并初步分析了其機制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2015年10月—2016年12月在石家莊市第二醫(yī)院住院并診斷為AECOPD患者150例，COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①慢性咳嗽、咳痰癥狀；②3年以上氣流受限癥狀與體征；③年齡>40歲。排除間質(zhì)性肺疾病者，嚴(yán)重心腦血管疾病者，自身免疫系統(tǒng)疾病者，近3個月內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素靜脈注射或口服治療史者。按患者入院后24 h內(nèi)空腹血糖≥7.0 mmol/L為血糖升高分為2組：正常血糖組97例，男49例，女48例；年齡(68.65±5.39)歲。血糖升高組53例，男28例，女25例；年齡(67.98±5.82)歲。2組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.2研究方法①入院采集患者空腹靜脈血2 mL，抗凝，離心，洗滌，取得外周血單個核細胞懸液，血球計數(shù)板調(diào)整單個核細胞密度。流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+、Th1、Th2、Th17、Treg(CD4+CD25+)細胞比例，計算CD4+/CD8+、Th1/Th2、Th17/Treg比值。流式細胞儀采用美國Backman Coulter公司產(chǎn)品。②入組患者均入院采集空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心，置-70 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白細胞介素-17(IL-17)、IL-6與干擾素-γ(IFN-γ)水平。試劑盒購自美國Market公司。血清降鈣素原(PCT)測定采用增強化學(xué)發(fā)光法，試劑盒購自南京建成生物科技公司。所有操作嚴(yán)格按照說明書進行。③比較2組患者肺部感染、呼吸衰竭、有創(chuàng)機械通氣情況，記錄2組抗生素應(yīng)用時間、住院費用。

2　結(jié)　　果

2.1免疫功能指標(biāo)比較與正常血糖組比較，血糖升高組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),Th1/Th2、Th17/Treg比值顯著下降(P均<0.05)。見表1。

2.2血清炎性指標(biāo)比較與正常血糖組比較，血糖升高組血清中TGF-β、IL-6、PCT水平顯著升高而IL-17、IFN-γ水平顯著下降(P均<0.05)。見表2。

表1　2組免疫指標(biāo)比較

注：①與正常血糖組比較，P<0.05。

表2　2組血清炎性指標(biāo)比較

注：①與正常血糖組比較，P<0.05。

2.3臨床指標(biāo)比較與正常血糖組比較，血糖升高組肺部感染、呼吸衰竭、有創(chuàng)機械通氣發(fā)生率均顯著升高(P均<0.05)，抗生素應(yīng)用時間明顯延長(P<0.05)，住院費用明顯增加(P<0.05)。見表3。

表3　2組臨床指標(biāo)比較

注：①與正常血糖組比較，P<0.05。

3　討　　論

AECOPD是呼吸系統(tǒng)常見的多發(fā)病與常見病。持續(xù)性氣流受限與通氣、換氣功能障礙是其主要病理特征。各種因素綜合導(dǎo)致氣道黏膜充血、水腫，平滑肌痙攣、氣道狹窄，管徑變細，通氣受阻，肺泡內(nèi)殘氣量增加。持續(xù)存在蛋白酶-抗蛋白酶分泌失衡導(dǎo)致肺泡壁彈性纖維變性，肺泡壁彈性下降，回縮性變差，肺泡逐漸膨脹，進一步加重肺泡內(nèi)殘氣量上升，導(dǎo)致肺功能持續(xù)減退，表現(xiàn)為肺功能指標(biāo)顯著下降。COPD發(fā)病涉及多種機制，其中炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自主神經(jīng)功能失調(diào)等多種因素均參與其病理生理發(fā)展過程。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)免疫機制調(diào)節(jié)失衡也參與COPD發(fā)病過程中[5-7]。當(dāng)AECOPD反復(fù)發(fā)作時，患者體內(nèi)免疫機制處于失衡狀態(tài)。主要表現(xiàn)為T淋巴細胞免疫功能紊亂，可見CD8+T淋巴細胞亞群比例上升，CD4+T淋巴細胞亞群比例下降，CD4+/CD8+比值降低。CD4+與CD8+T淋巴細胞亞群相互影響，相互制約，共同組成T淋巴細胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。機體通過T淋巴細胞亞群數(shù)量變化調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答平衡，CD4+/CD8+比值在一定程度上反映了機體的細胞免疫功能狀態(tài)。CD4+T細胞是機體免疫主要效應(yīng)細胞，Th1與Th2是CD4+T細胞主要亞群。正常情況下，Th1/Th2輔助性T淋巴細胞亞群處于平衡狀態(tài)，Th1/Th2比值影響了機體細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡狀態(tài)。肥胖或哮喘患者體內(nèi)極易出現(xiàn)Th1/Th2失衡狀態(tài)，Th1/Th2失衡主要表現(xiàn)為Th1→Th2轉(zhuǎn)變，也稱為Th1/Th2漂移。Th1/Th2漂移已成為自身免疫性疾病或過敏性疾病重要發(fā)病機制之一。隨著免疫學(xué)研究的進展，有研究指出在CD4+亞群中還存在一組不同于Th1/Th2亞群的新型效應(yīng)細胞，稱為Th17、Treg亞群T淋巴細胞[7]。Th17亞群淋巴細胞分泌以IL-17為代表的促炎分泌因子，促進炎癥反應(yīng)過程。Treg亞群T淋巴細胞主要分泌抑制性炎癥因子，在機體免疫調(diào)節(jié)中起免疫抑制作用。Th17/Treg比例正常也在一定程度上反映了機體免疫平衡狀態(tài)。當(dāng)輕度炎癥反應(yīng)時，Th17/Treg比值增加，起到炎性應(yīng)激保護作用。但當(dāng)機體炎癥反應(yīng)進一步加重，Th17/Treg比值則顯著縮小，表現(xiàn)為Treg T淋巴細胞亞群數(shù)量增加，機體處于免疫抑制狀態(tài)。既往研究表明當(dāng)疾病終末期或危重癥患者機體免疫功能處于抑制狀態(tài)[8]。糖尿病患者體內(nèi)也存在一定程度的免疫失衡。眾多研究顯示糖尿病也是一種自身免疫反應(yīng)性疾病，其病情發(fā)生、發(fā)展與機體炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)失衡關(guān)系密切[9-11]。免疫炎性反應(yīng)學(xué)說也表明糖尿病患者中機體T淋巴細胞亞群紊亂程度與血糖水平、高糖狀態(tài)持續(xù)時間關(guān)系緊密。本研究表明與正常血糖組比較，血糖升高組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但Th1/Th2、Th17/Treg比值顯著下降，表明高血糖對于COPD患者免疫功能影響主要通過使Th1/Th2漂移以及Th17/Treg比值失衡來改變機體免疫功能。血糖升高可以進一步加重COPD患者機體的免疫抑制狀態(tài)。

各種T淋巴細胞亞群主要通過分泌各種細胞因子來發(fā)揮其影響機制。Treg亞群細胞通過下調(diào)免疫應(yīng)答來維持自身細胞功能的穩(wěn)定，主要分泌以TGF-β為代表的細胞因子來發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)作用，但其過度表達又會加重機體免疫抑制狀態(tài)。Th17亞群細胞主要分泌IL-17，促進機體炎癥反應(yīng)，激活單核細胞趨化因子，加強組織吞噬、破壞作用，但當(dāng)機體免疫功能受到抑制時，IL-17分泌會相對減少。Th1主要分泌IFN-γ，抑制炎癥反應(yīng)，而Th2則以分泌IL-6促炎因子，促進炎癥反應(yīng)，放大炎癥介質(zhì)級聯(lián)爆發(fā)反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常血糖組比較，血糖升高組血清中TGF-β、IL-6水平顯著升高，IL-17、IFN-γ水平顯著下降，表明高血糖可以通過免疫炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)機制進一步加重COPD患者免疫紊亂狀態(tài)，加重機體免疫抑制失衡。

一定程度的免疫抑制有助于穩(wěn)定自身細胞功能，減少器官、組織損傷程度，但嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)導(dǎo)致機體免疫功能顯著失衡，增加外來病原菌入侵概率，增加感染機會。血清PCT是由甲狀腺C細胞分泌的多肽小分子量激素樣物質(zhì)。正常情況下，機體血清PCT水平含量極微。當(dāng)細菌感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)時，血清PCT水平顯著升高。有研究指出可以利用血清PCT水平變化作為判斷COPD是否合并細菌感染以及指導(dǎo)臨床抗生素應(yīng)用的指標(biāo)[12-13]。血清PCT水平越高，細菌感染概率越大，COPD病情越嚴(yán)重[14]。機體處于高血糖狀態(tài)也在一定程度上增加了細菌感染概率[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常血糖組比較，血糖升高組血清PCT水平及肺部感染、呼吸衰竭發(fā)生率、有創(chuàng)機械通氣發(fā)生率均顯著升高，抗生素應(yīng)用時間顯著延長，住院費用顯著增加，表明高糖狀態(tài)顯著增加了COPD患者細菌感染概率，增加了臨床肺部感染發(fā)生率以及增加了住院時間與治療費用，分析原因與機體免疫功能下降有關(guān)。這可也能解釋部分AECOPD伴有高血糖狀態(tài)時極易并發(fā)肺部感染。

綜上所述，高血糖可以導(dǎo)致AECOPD患者體內(nèi)免疫功能紊亂，表現(xiàn)為Th1/Th2漂移，Th17/Treg比例失衡，機體內(nèi)處于免疫抑制狀態(tài)，增加患者繼發(fā)肺部感染等不良臨床事件發(fā)生率，延長患者住院抗生素應(yīng)用時間，增加醫(yī)療費用。本研究不足之處在于研究為回顧性分析，研究結(jié)論存在混雜因素影響。同時，對于高糖刺激導(dǎo)致機體免疫功能下降的機制尚待進一步深入分析。