加味甘麥大棗湯治療圍絕經期伴初發重度抑郁患者療效及對神經遞質和炎癥因子水平的影響

陳素平

(重慶市開州區中醫院，重慶 405400)

抑郁癥是精神科常見疾病，隨著生活節奏增快及壓力增大，其發病率呈逐年上升趨勢，主要表現為持久的思維遲鈍、表情淡漠、情緒低落并伴隨自主神經功能興奮的臨床綜合癥狀[1]。而圍絕經期抑郁癥發病率約占抑郁癥總發病的5.8%，也是女性精神障礙常見病，對于圍絕經期伴初發重度抑郁患者，除抑郁癥的常見臨床表現外，還常伴內分泌功能紊亂，對家庭及社會生活造成嚴重影響[2]。臨床西醫對于本病的治療多采用雌激素聯合抗抑郁類藥物治療，但具有諸多藥物禁忌證及潛在的不良反應，導致患者依從性較差而治療效果不佳[3]。傳統中醫藥治療疾病以整體和辨證為特點，大量臨床資料證實中醫藥對圍絕經期抑郁患者的治療具有明顯療效，且不良反應較小[4]。2014年1月—2016年12月，筆者觀察比較了加味甘麥大棗湯與氟哌噻噸美利曲辛片治療圍絕經期伴初發重度抑郁患者的臨床療效，并從神經遞質和炎癥免疫系統方面探索藥物作用機制，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取上述時期來我院就診的確診為圍絕經期伴初發重度抑郁患者128例，西醫診斷符合《精神病學》[5]中圍絕經期抑郁癥診斷標準；中醫診斷符合《中醫婦科學》[6]及《中醫病證診斷療效標準》[7]中相關標準。患者年齡40～60歲；無嚴重心腦、肝腎等器官實質性病變，無精神疾病史，近3個月未服用激素類藥物或已停用此類藥物6個月以上，近3個月未服用精神類藥物或停用此類藥物1月，近2周內未服用甘麥大棗湯中類似中藥，患者知曉并配合該項研究，簽署知情同意書。排除年齡>60歲或<40歲者；合并嚴重心腦血管、消化及內分泌系統等疾病者；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)第3條>4分者；有酗酒及藥物濫用依賴史者；乳房、卵巢及子宮全部切除或部分切除者；難以正常交流者；依從性差者；臨床資料數據記載缺失者；對臨床研究藥物過敏者。將128例患者隨機分為2組：觀察組64例，年齡40～58(48.2±8.7)歲， HAMD評分(28.9±4.7)分；對照組64例，年齡41～57(49.1±8.5)歲， HAMD評分(28.8±4.9)分。2組年齡、HAMD評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組治療期間常規檢查肝腎功能。對照組口服氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新，丹麥靈北制藥有限公司，國藥準字H20130126)，1片/次，2次/d；觀察組給予加味甘麥大棗湯口服，藥物組成：炙甘草25 g、淮小麥45 g、百合30 g、大棗15 g、桂枝15 g、附子15 g、生姜20 g、烏梅30 g，1劑/d，水煎早晚分服。2組均以4周為1個療程，同時給予心理干預，且在治療期間均未使用其他藥物。

1.3觀察指標①于治療前后采空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定單胺類神經遞質[5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)及多巴胺(DA)]和炎癥細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，采用高效液相色譜熒光法測定氨基酸神經遞質[谷氨酸(Glu) 、冬氨酸(Asp)、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)]水平，采用比濁法測定C反應蛋白(CRP)水平，試劑盒購自北京華科泰生物技術有限公司，所有檢測步驟按照商業試劑盒和實驗室操作流程標準進行。②記錄2組治療前后HAMD評分和改良Kupperman評分，HAMD評分共17項，每項中0分代表無癥狀，1分輕度癥狀，2分中度癥狀，3分重度癥狀，4分很重；改良Kupperman評分包括圍絕經期綜合征的10種臨床表現，按照臨床表現程度不同分為無、輕、中、重，分別記為0，1，2，3分[8]。③采用HAMD評分減分率評價臨床療效。基本治愈：HAMD減分率≥80%；顯著進步：HAMD減分率≥50%；進步：HAMD減分率≥25%；無效：HAMD減分率<25%[8]。HAMD減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。基本治愈+顯著進步+進步為總有效。④記錄患者治療前后血、尿、便常規及肝、腎功能檢查及皮膚、消化道癥狀等，評價藥物的安全性。

2　結　　果

2.12組臨床療效比較治療1個療程后，2組總有效率比較差異無統計意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者臨床療效比較　例(%)

2.22組治療前后HAMD、Kupperman評分比較治療1個療程后，2組HAMD、Kupperman評分均顯著降低(P均<0.05)，但2組間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2　2組治療前后HAMD、Kupperman評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組治療前后神經遞質水平比較治療1個療程后，2組5-HT、NE、DA、Glu和Asp水平均明顯升高(P均<0.05)，GABA和Gly水平均明顯下降(P均<0.05)，2組治療后各指標比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.42組治療前后炎癥細胞因子水平比較治療1個療程后，2組IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和CRP水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后各指標水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表4。

表3　2組治療前后神經遞質含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4　2組治療前后炎癥細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.52組安全性比較治療結束后，2組患者血、尿、便常規及肝、腎功能檢查未見明顯異常。觀察組出現頭暈、失眠2例，便秘3例，不良反應發生率為7.8%；對照組出現頭暈、失眠3例，便秘3例，不良反應發生率為9.8%。所有癥狀經對癥處理后緩解或消失。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3　討　　論

圍絕經期抑郁癥的發病機制尚未明確，多數研究表明與神經內分泌系統和單胺類神經遞質的失衡有關，同時多種社會及心理因素也參與并加劇該病的惡化[5]。其中神經遞質包括單胺類神經遞質和氨基酸類神經遞質，單胺類神經遞質與機體的情緒和行為有關，其含量受雌激素水平的調控，雌激素通過與中樞神經細胞膜上雌激素受體結合激活乙酰膽堿轉移酶基因的表達，促進乙酰膽堿的合成與分泌，而抑制中樞神經系統中單胺氧化酶活性，降低單胺類神經遞質降解，導致5-HT、NE和DA含量升高[1]。氨基酸類神經遞質對調節和維持神經系統的興奮性與抑制性的穩定和平衡起著重要作用，其中Glu屬于興奮性神經介質，通過結合不同受體，激活突觸前后神經元，增加神經營養因子表達；GABA屬于抑制性神經介質，抑制神經元的興奮性并調控神經網絡相互作用，調節神經回路中單胺類神經遞質神經元[9]。圍絕經期抑郁癥女性處在免疫激活狀態，導致免疫細胞釋放生物活性炎癥信號因子。其中IL-6和IL-1β是促炎細胞因子，是啟動炎癥反應、調節炎癥級聯式瀑布反應的關鍵細胞因子。炎癥細胞因子通過影響中樞神經系統降低L-色氨酸含量，使5-HT含量降低，調節糖皮質激素受體影響下的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)功能，產生發熱、飽腹感、情緒低落等表現[10]。

傳統醫學認為圍絕經期抑郁癥屬于“郁證”“梅核氣”“卑蝶”等范疇。女性圍絕經期時，其腎氣日衰，天癸趨絕，腎之陰陽失調，沖任虧損，臟腑失養，加上各器官組織功能開始衰退，造成多種軀體和精神癥狀，主要表現為情緒低落、少言寡語、疲乏無力、善悲欲哭、聲低息微、怠倦嗜臥、性欲低下等。本病以陽虛不足是內因，情志異常是外因，內外因素共同誘發了女性圍絕經期抑郁癥。甘麥大棗湯源于《金匱要略》，治療婦人臟躁，加味甘麥大棗湯由“甘麥大棗湯”合“補坎益離丹”去蛤粉加百合、烏梅重新組方而成，具有充腎陽、補肝陽、養心氣等功效，通過提高單胺類神經遞質和內分泌系統相關激素合成而發揮作用[11-12]。而現代藥理學研究證明方中炙甘草中甘草酸、甘草黃酮類化合物具有抗炎及免疫調節作用[13]；百合中百合多糖具有提高患者免疫功能，抗氧自由基功效[14]；大棗中含有三萜類化合物，可抑制環氧酶而具有抗炎作用[15]。因此，加味甘麥大棗湯亦可能具有明顯的抗炎免疫調節作用。

本研究結果顯示，2組治療總有效率相當，治療后HAMD評分、Kupperman臨床癥狀評分和血清5-HT、NE、DA、Glu、Asp、GABA、Gly、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、CRP水平比較差異均無統計學意義，且2組均未發生嚴重不良反應。說明加味甘麥大棗湯治療圍絕經期伴初發重度抑郁患者具有很好臨床療效且安全性較高，通過對單胺類和氨基酸神經遞質調控，調節免疫炎癥狀態，降低炎癥因子水平可能是該藥發揮作用機制。雖然2組療效相當，但加味甘麥大棗湯組各指標變化幅度有優于西藥的趨勢，值得臨床應用探討。