麻黃附子細(xì)辛湯加減聯(lián)合多奈哌齊治療老年癡呆癥30例臨床研究

楊 珣杜少輝章 林楊嘉敏駱沁文

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳518033；2.深圳市中醫(yī)院老年病科，廣東深圳518033）

老年癡呆癥即阿爾茨海默病（AD）是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，常發(fā)生于老年和老年前期[1]。全世界迄今為止約有三千多萬(wàn)AD患者，到本世紀(jì)中期該人數(shù)可能超過(guò)1億。由于其起病隱匿，早期一般難以發(fā)現(xiàn)及明確診斷，待其自身生活能力嚴(yán)重受限時(shí)通常已為晚期，與最佳治療期失之交臂。目前認(rèn)為膽堿能神經(jīng)元及膽堿能投射通路的選擇性缺失是導(dǎo)致AD患者記憶力、計(jì)算力等認(rèn)知障礙及行為人格改變的主要原因，因此鹽酸多奈哌齊作為膽堿酯酶抑制劑的主要代表藥物，對(duì)治療本病有一定的針對(duì)性，但單一運(yùn)用該藥效果仍不太理想。近年來(lái)我們采用麻黃附子細(xì)辛湯加減聯(lián)合多奈哌齊治療老年癡呆癥患者30例取得較好療效，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年5月至2017年11月深圳市中醫(yī)院及深圳市第二人民醫(yī)院門(mén)診和住院的老年癡呆癥患者55例，采用盲法抽取數(shù)字的方法，將數(shù)字所對(duì)應(yīng)的55例患者隨機(jī)分為治療組30例和對(duì)照組25例。其中治療組男21例，女9例；年齡50～76歲，平均年齡（64.93±6.14）歲；病程1～7年，平均病程（3.47±1.78）年。對(duì)照組男18例，女7例；年齡50～72歲，平均年齡（63.44±5.85）歲；病程1～5年，平均病程（3.20±1.32）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1984年由美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茲海默病相關(guān)協(xié)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在2011年由美國(guó)國(guó)立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會(huì)進(jìn)行修改[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡50～80歲，性別不限；符合上述老年癡呆癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；在本研究前1個(gè)月內(nèi)未服用任何治療該病的藥物；自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)，依從性較好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 血管性癡呆或其他病因所致癡呆者；有焦慮、抑郁等精神及意識(shí)障礙者；老年良性健忘癥者；對(duì)磁共振檢查有禁忌證或無(wú)法配合磁共振檢查者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予鹽酸多奈哌齊（衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)，藥品批號(hào)：1704062）口服，10mg/次，1片/次，每晚服用。

2.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合麻黃附子細(xì)辛湯加減（杜少輝教授經(jīng)驗(yàn)方）口服，藥物組成：附子15～60g、麻黃6g、細(xì)辛6g、干姜30g、肉桂30g、白芍30g、天麻20g、淫羊藿15g、制巴戟天30g、菟絲子30g、枸杞子30g、炙甘草10g。情緒低落、郁郁寡歡者，加北柴胡、郁金；肌膚甲錯(cuò)、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑或舌下脈絡(luò)瘀紫者，改白芍為赤芍，加丹參、川芎、地龍、當(dāng)歸；四肢乏力、氣短懶言者，加黃芪、黨參；夜寐欠佳者加酸棗仁、柏子仁、遠(yuǎn)志；脘腹痞滿不適者，加瓜蔞、半夏或茯苓、白術(shù)。

煎藥及服用方法：以上藥物中附子先用冷水浸泡約1h，約煮2h待其軟后用筷子嘗一下是否麻口，以不麻口為好。其他藥物用水浸約20min，再與附子藥水同煮。日1劑，早晚2次溫服。

2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月后采用簡(jiǎn)易精神智能量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MOCA）、日常生活量表（ADL）分別對(duì)2組患者記憶力、定向力、注意力、計(jì)算力、語(yǔ)言和視空間等認(rèn)知功能及日常生活能力進(jìn)行評(píng)估[3]。治療6個(gè)月后評(píng)估2組患者臨床療效。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《老年呆病（老年癡呆癥）的中醫(yī)臨床診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[4]。痊愈：主要癥狀基本恢復(fù)，神志清醒，定位健全，回答問(wèn)題正確，反應(yīng)靈敏，生活自理，能進(jìn)行一般社會(huì)活動(dòng)；有效：主要精神癥狀有所減輕或部分消失，生活基本自理，回答問(wèn)題基本正確，但反應(yīng)遲鈍，智力、人格有障礙；無(wú)效：主要癥狀無(wú)改變，或病情有所發(fā)展，生活不能自理，回答問(wèn)題不正確，神志癡呆。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)處理數(shù)據(jù)，若P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組治療前后MMSE評(píng)分比較 見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療前后MMSE評(píng)分比較（±s） 分

表1 治療組與對(duì)照組治療前后MMSE評(píng)分比較（±s） 分

注： #與本組治療前比較，P＜0.05；*與對(duì)照組治療后同時(shí)期比較，P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后治療組 30 18.00±3.80 22.77±3.20*#26.67±1.99*#對(duì)照組 25 17.52±4.02 20.16±3.28#23.20±2.93#

3.4.2 2組治療前后MOCA評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后MOCA評(píng)分比較（±s） 分

表2 治療組與對(duì)照組治療前后MOCA評(píng)分比較（±s） 分

注： #與本組治療前比較，P＜0.05；*與對(duì)照組治療后同時(shí)期比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后治療組 30 10.73±4.86 13.57±4.26#19.17±3.38*#對(duì)照組 25 10.68±4.58 12.880±3.99#16.28±3.37#

3.4.3 2組治療前后ADL評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后ADL評(píng)分比較（±s） 分

表3 治療組與對(duì)照組治療前后ADL評(píng)分比較（±s） 分

注： #與本組治療前比較，P＜0.05；*與對(duì)照組治療后同時(shí)期比較，P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后治療組 30 43.16±2.03 46.98±3.21#56.12±3.14*#對(duì)照組 25 43.20±1.98 46.12±3.12#53.12±3.25#

3.5 2組患者臨床療效比較 見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組臨床療效比較 例（%）

3.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中治療組出現(xiàn)2例失眠，1例惡心嘔吐；對(duì)照組出現(xiàn)2例失眠，2例惡心嘔吐，1例腹瀉，1例皮疹，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討論

老年癡呆癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“情志病”范疇，歷代先賢將其命名為“癡呆”“健忘”“癲癥”“百合病”等。中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病根本在于腎虛，年高者五臟六腑衰弱，導(dǎo)致腎藏精功能減退，不能生髓，腦失濡養(yǎng)，而“腦為元神之府”，神明失聰而致癡呆健忘，如《醫(yī)林改錯(cuò)》言：“小兒無(wú)記性者，腦髓未滿，高年無(wú)記性者，腦髓漸空。”從生理上講，老年人年老體衰，陽(yáng)氣化生不足，易形成陽(yáng)虛證；從病理上講，AD患者多年老久病，易耗傷陽(yáng)氣，陽(yáng)虛無(wú)力抗邪外出而致邪氣盛，邪盛而致陽(yáng)氣更虛。因此，治療此類患者可運(yùn)用扶陽(yáng)之法，固護(hù)、強(qiáng)壯人體的陽(yáng)氣。

麻黃附子細(xì)辛湯出自《傷寒論》301條：“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃附子細(xì)辛主之。”乃交陰陽(yáng)之方，亦溫經(jīng)散寒之方也，夫附子辛熱，能助太陽(yáng)之陽(yáng)，而內(nèi)交于少陰；麻黃苦溫，細(xì)辛辛溫，能啟少陰之精而外交于太陽(yáng)，仲景取微發(fā)汗以散邪，實(shí)以交陰陽(yáng)也，陰陽(yáng)相交，邪自立解[5]。用附子補(bǔ)腎陽(yáng)，其用量遞增，首診15g，復(fù)診30g，三診及以后60g。細(xì)辛通九竅，引陽(yáng)氣于腦竅及細(xì)枝末節(jié)，麻黃拔腎陽(yáng)以散邪，三者相配交通陰陽(yáng)，對(duì)治療老年癡呆癥效果甚佳。但方中附子需量大以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，麻黃和細(xì)辛需量少，以免陽(yáng)氣耗散過(guò)多。在麻黃附子細(xì)辛湯的基礎(chǔ)上加入干姜，其辛溫，守而不走，能通行十二經(jīng)，振奮一身之陽(yáng)氣，與附子配伍，既可增加附子溫陽(yáng)之效，又可減其毒性；肉桂辛甘大熱，為補(bǔ)火助陽(yáng)之要藥，善補(bǔ)命門(mén)之火，姜附桂三藥配伍，可補(bǔ)一身之陽(yáng)；白芍甘緩陰柔，養(yǎng)血斂陰，可制約姜附桂溫燥之性，達(dá)到溫陽(yáng)而不傷陰血的作用，同時(shí)有陰中求陽(yáng)之意；天麻通經(jīng)活絡(luò)；淫羊藿、巴戟天、枸杞子、菟絲子補(bǔ)腎填精，益肝腎，強(qiáng)筋骨。以上諸藥合用，具有交通陰陽(yáng)、滋補(bǔ)肝腎、填精益髓的功效。

西醫(yī)認(rèn)為AD屬于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不明確，可能與遺傳、自由基損傷、炎癥機(jī)制等有關(guān)。大量研究證明，自由基過(guò)量可加速機(jī)體衰老和死亡，姜雪等[6]認(rèn)為麻黃多糖及其提取物黃酮類化合物具有顯著的抗氧化作用，能夠清除氧自由基；費(fèi)可等[7]認(rèn)為細(xì)辛所含成分甲烏藥堿也具有提高機(jī)體代謝功能、抗衰老的作用，減少自由基對(duì)機(jī)體的損傷。此外，現(xiàn)代研究表明白芍的主要有效成分白芍總苷能抑制血小板的聚集，改善血液流變性，這對(duì)防治腦血管病有一定的意義，能減少老年癡呆癥的發(fā)生；天麻能加速大腦組織細(xì)胞的新陳代謝，對(duì)腦部的血液循環(huán)具有很大的促進(jìn)作用，傅希玥等[8]研究發(fā)現(xiàn)，天麻的有效成分之一天麻素可對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷，抑制p38 MAPK的激活，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的凋亡和衰老進(jìn)程，改善學(xué)習(xí)記憶能力。

鹽酸多奈哌齊能夠降低乙酰膽堿的水解，提高腦內(nèi)乙酰膽堿的濃度，達(dá)到改善記憶力，緩解病情的作用，是老年癡呆癥的對(duì)癥治療藥[9]。本研究結(jié)果顯示治療3個(gè)月后，治療組的MOCA及ADL評(píng)分與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療6個(gè)月后，治療組記憶力、定向力、計(jì)算力、語(yǔ)言和視空間及日常生活評(píng)分、臨床總有效率均高于對(duì)照組（P＜0.01，P＜0.05）。表明長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用麻黃附子細(xì)辛湯加減和多奈哌齊治療老年癡呆癥能夠明顯改善患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量，提高臨床療效。在未來(lái)的研究中，我們除需進(jìn)一步致力于老年癡呆癥的藥物研究外，同時(shí)更應(yīng)關(guān)注老年癡呆癥早期的診斷。