馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓并發2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的影響及可能機制

羅羽慧 梅霞 金平 鄭向清 賀銳 柳亞敏

中圖分類號 R544.1；R587.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0670-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.24

摘 要 目的：探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓并發2型糖尿病（T2DM）患者頸動脈粥樣硬化的影響及可能機制。方法：采用前瞻性對照研究。選擇2014年1月-2016年1月于重慶市人民醫院診治的H型高血壓并發T2DM患者182例，隨機分為觀察組與對照組各91例。所有患者在采用基礎或預混胰島素降血糖基礎上，觀察組患者口服馬來酸依那普利葉酸片（每片含馬來酸依那普利10 mg、葉酸0.8 mg）1片，每日1次；對照組患者口服馬來酸依那普利片（每片含馬來酸依那普利10 mg）1片，每日1次。療程均為12個月。測定兩組患者治療前和治療12個月后血壓、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、空腹血糖（FBG）、C反應蛋白（CRP）水平和頸動脈斑塊積分。結果：與治療前比較，治療12個月后，兩組患者收縮壓、舒張壓均顯著降低（P<0.05），但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后觀察組血漿的Hcy、FBG、CRP水平和頸動脈內中膜厚度、頸動脈斑塊積分均明顯低于對照組（P<0.05）。結論：馬來酸依那普利葉酸片可通過降低血漿Hcy、FBG和CRP水平來緩解炎癥反應，從而對H型高血壓并發T2DM患者頸動脈粥樣硬化發揮治療作用。

關鍵詞 H型高血壓；2型糖尿病；馬來酸依那普利葉酸片；動脈粥樣硬化

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of Enalapril maleate folic acid tablets on carotid atherosclerosis in H type hypertension patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and its potential mechanism. METHODS： In prospective control study， 182 H type hypertension patients with T2DM were selected from Chongqing Peoples Hospital during Jan. 2014-Jan. 2016， and then randomly divided into observation group and control group， with 91 cases in each group. All patients received basic or hypoglycemic treatment of premixed insulin； observation group was additionally given Enalapril maleate folic acid tablets （containing enalapril maleate 10 mg， folic acid 0.8 mg in each tablet） orally， one tablet， qd； control group was additionally given Enalapril maleate tablets （containing enalapril maleate 10 mg in each tablet） orally， one tablet， qd. Treatment course lasted for 12 months. The levels of blood pressure， plasma homocysteine （Hcy）， fasting blood glucose （FBG）， C-reactive protein （CRP） and carotid plaque score were detected in 2 groups before treatment， 12 months after treatment. RESULTS： Compared to before treatment， SBP and DBP of 2 groups were decreased significantly in 2 groups after 12 months of treatment （P<0.05）； there was no statistical significance between 2 groups （P>0.05）. The levels of plasma Hcy， FBG and CRP， carotid intima-media thickness and carotid plaque integral in observation group were significantly lower than control group （P<0.05）. CONCLUSIONS： Enalapril maleate folic acid tablets can relieve inflammation by reducing plasma Hcy， FBG and CRP so as to treat carotid atherosclerosis in H type hypertension patients with T2DM.

KEYWORDS H type hypertension； Type 2 diabetes mellitus； Enalapril maleate folic acid tablets； Atherosclerosis

人體血中的同型半胱氨酸（Hcy）水平在10 μmol/L以上稱為高Hcy血癥，而這種伴有高Hcy血癥的原發性高血壓，被稱為H型高血壓。高血壓和高Hcy均是心腦血管事件的獨立危險因素，且二者可協同增加心腦血管事件發生率，達到1+1>2的效應[1]。有研究發現，H型高血壓患者心腦血管事件的發生率較單純高血壓患者高出約5倍，比正常人高出25～30倍；而男性H型高血壓患者，心腦血管事件的風險約增加12倍；女性若為H型高血壓患者，心腦血管事件的風險約增加28倍[2]。糖尿病也是心腦血管事件的重要危險因素。Hoogeveen EK等[3]研究提示，高Hcy與糖尿病對心腦血管疾病的危害也可能存在協同作用。H型高血壓患者中許多同時患有糖尿病，此類患者同時存在高Hcy、高血壓和高血糖3種心腦血管危險因素，三者共同作用，進一步加重了患者發生心腦血管疾病的風險，使患者的致殘率和死亡率上升。心腦血管疾病的病理生理基礎是動脈粥樣硬化，因此研究此類人群有效的抗動脈粥樣硬化治療方案具有非常重要的意義。本研究旨在探討馬來酸依那普利葉酸片對H型高血壓并發2型糖尿病（T2DM）患者頸動脈粥樣硬化的影響及可能機制。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

H型高血壓的診斷標準[4]：①有明確的高血壓病史，或正在服用控制高血壓的藥物，不同天數3次安靜休息10 min后測得的平均收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，且排除繼發性高血壓；②伴有高Hcy血癥的高血壓，即血漿Hcy濃度≥10 μmol/L。同時符合2006年世界衛生組織（WHO）規定的T2DM診斷標準[5]：空腹血糖（FBG）>7.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗（OGTT）中予以口服葡萄糖75 g 2 h后血糖≥11.1 mmol/L。排除標準：①腫瘤患者；②心、腦疾病既往史與心、腦、腎等嚴重疾病的患者；③妊娠和哺乳婦女及正在服用葉酸或其他B族維生素或含有上述成分的復合制劑的患者；④甲狀腺功能障礙的患者；⑤對馬來酸依那普利葉酸片某一個成分過敏者；⑥1型糖尿病患者；⑦病情嚴重者或嚴重視、聽功能障礙而不能參與調查者。本研究所有入選對象均接受健康生活方式及遵醫行為教育，簽署書面知情同意書并經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究對象

本研究為前瞻性對照研究。選擇2014年1月-2016年1月于重慶市人民醫院診治的H型高血壓合并T2DM患者200例，其中男性110例，女性90例，在治療過程中，因死亡排除1例（女性），因未能按期隨訪并采集試驗數據而排除10例（男性7例、女性3例），因未按要求規律服用藥物而排除7例（男性3例、女性4例），最終完成研究并完整收集各項指標人數182例，其中男性100例，女性82例。所有入選對象在首次就診時了解其基線臨床資料包括性別、年齡、體質量指數、吸煙、高血壓病程等。兩組患者的性別、年齡、血壓、血糖、吸煙等基線臨床資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），組間比較有可比性。兩組患者基線臨床資料比較見表1。

1.3 治療方法

采用隨機數字表法將182例患者分為觀察組與對照組，各91例。觀察組：給予馬來酸依那普利葉酸片（深圳奧薩制藥有限公司，規格：每片含馬來酸依那普利10 mg、葉酸0.8 mg），每日晨起空腹口服1片。對照組：給予馬來酸依那普利片（湖南千金湘江藥業股份有限公司，規格：每片含馬來酸依那普利10 mg），每日晨起空腹口服1片。根據患者的血壓情況，可以適當增加使用劑量，每天最大劑量以所含馬來酸依那普利劑量計算不超過40 mg。如果血壓控制不佳，可以加用利尿劑、β受體阻滯藥和鈣離子拮抗藥。兩組患者均采用基礎或預混胰島素降血糖，如果控制不佳，可聯用阿卡波糖或其他降糖藥；所有患者均給予阿托伐他汀調脂（20 mg，1次/d，晚飯后服用）治療（根據《動脈粥樣硬化性心血管疾病患者逆轉斑塊他汀治療專家共識》[6]，常規給予他汀調脂治療，且使用相同劑量以消除差別）。常規隨訪為4周1次，療程12個月。12個月后通知患者來院復查相關指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 生化指標檢測 所有入選患者于接受治療前1天記錄基線血壓水平（SBP/DBP），并抽空腹血測定Hcy、TC、TG、LDL-C、C反應蛋白（CRP）、血糖水平，治療12個月后復查TC、TG、LDL-C、Hcy、CRP、血糖等水平。

1.4.2 頸動脈彩超檢查 所有入選患者于治療前、治療后12個月進行頸動脈彩超檢查，測量頸動脈內中膜厚度（IMT），計算頸動脈斑塊積分（Crouse積分）。

1.4.3 不良反應發生情況 觀察兩組不良反應發生情況，如干咳、頭痛、疲勞、上腹不適、惡心、皮疹等。

1.5 檢測方法及儀器

應用東芝SSA-350A彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5 MHz。由專業固定人員操作。患者取仰臥位，從長軸和斷軸各切面測量頸總動脈、頸外動脈及其分叉部，取最厚處記錄為IMT。Crouse積分不考慮各個斑塊的長度，是將兩側頸總動脈、頸內及頸外動脈各孤立粥樣硬化斑塊的最大厚度相加而得到。

1.6 統計學方法

所有數據采用SPSS 19.0軟件進行分析處理，計量資料以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分比表示，比較用χ2檢驗。以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血壓比較

兩組患者治療前SBP、DBP比較差異均無統計學意義（P>0.05）。對照組中，聯合應用利尿藥控制血壓5例，聯合應用β受體阻滯藥7例，聯合應用鈣離子拮抗藥10例；觀察組中，聯合應用利尿藥控制血壓2例，聯合應用β受體阻滯藥8例，聯合應用鈣離子拮抗藥9例。治療12個月后，觀察組和對照組患者SBP、DBP均低于治療前（P<0.05）；且兩組患者治療后的SBP、DBP比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前后血壓比較見表2。

2.2 治療前后Hcy水平比較

兩組患者治療前血漿Hcy水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療12個月后，對照組患者血漿Hcy水平無顯著變化[治療前Hcy為（19.78±5.26） μmol/L，治療后Hcy為（19.10±4.16） μmol/L，P>0.05]，而觀察組患者血漿Hcy水平明顯下降[治療前Hcy為（19.18±4.43） μmol/L，治療后Hcy為（8.93±3.14） μmol/L，P<0.05）]，治療后觀察組患者血漿Hcy水平顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3 治療前后FBG水平比較

兩組患者治療前FBG水平比較差異無統計學意義（P>0.05）。對照組中，聯合應用阿卡波糖等藥物控制血糖6例；觀察組中，聯合應用阿卡波糖等藥物控制血糖8例。治療12個月后，觀察組患者FBG水平顯著低于對照組（P<0.05）。觀察組患者治療后FBG水平明顯低于治療前[治療前FBG為（6.58±0.82） mmol/L，治療后FBG為（5.03±0.57） mmol/L，P<0.05]，而對照組患者治療前后FBG水平無顯著變化[治療前FBG為（6.47±1.12） mmol/L，治療后FBG為（6.48±1.01） mmol/L，P>0.05）]。

2.4 治療前后血清CRP水平比較

兩組患者治療前血清CRP水平比較差異無統計學意義[對照組CRP為（35.78±5.43） mmol/L，觀察組CRP為（36.41±6.09） mmol/L，P>0.05]。治療后，兩組患者血清CRP水平均較治療前明顯下降[對照組CRP為（27.49±5.73） mmol/L，觀察組CRP為（18.04±3.90） mmol/L，P<0.05]，且觀察組患者血清CRP水平顯著低于對照組（P<0.05）。

2.5 治療前后頸動脈彩超檢查結果比較

兩組患者治療前IMT和Crouse積分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。治療12個月后，兩組患者IMT及Crouse積分均較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組患者IMT及Crouse積分均明顯低于對照組（P<0.05）。兩組患者治療前后頸動脈彩超檢查結果比較見表3。

2.6 不良反應

對照組與觀察組分別有7例與8例患者于服藥后發生輕微干咳，不良反應發生率分別為7.69%、8.79%，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。經對癥治療并按照原治療方案服藥后1周均能恢復正常。

3 討論

目前我國糖尿病患者人數高達4 000萬左右[5]。流行病學研究顯示，此類糖尿病人群中同時并發高血壓者占40%～50%；并且隨著糖尿病患者年齡的增加，高血壓發病率逐漸升高，年齡超過75歲的糖尿病患者并發高血壓者高達60%[7]。另一方面，我國成年高血壓患者中伴有高Hcy血癥者約占75%（男性占91%，女性占60%）[8]；且糖尿病患者由于胰島素相對/絕對缺乏或作用障礙，有可能影響Hcy的分解代謝，導致高Hcy血癥。也就是說，在糖尿病并發高血壓的人群中，大部分其實為糖尿病并發H型高血壓的人群。因此，針對這類患者的治療應引起足夠的重視。

心血管疾病是人類健康的主要威脅，同時也是全世界范圍內導致死亡的主要原因之一[9]。糖尿病患者并發高血壓后會使心血管病變的危險性增加，臨床上將其稱為雙重危險因素，兩種疾病并發的心血管危害凈效應為普通人群的4～8倍之高[10]。程絲等[1]研究證實，Hcy水平升高與冠狀動脈疾病、心肌梗死、腦血管疾病及頸動脈內膜厚度等有關，同時還與外周動脈疾病及靜脈栓塞等血管疾病有關，被認為是心血管疾病的獨立危險因素之一。Wald DS等[11]研究顯示，血漿總Hcy水平每升高5 μmol/L，冠狀動脈疾病危險度增加33%，腦血管疾病危險度增加59%，外周血管疾病危險度增加60%。可以看出，對于H型高血壓并發T2DM患者，因其同時并發高血壓、糖尿病、高Hcy血癥3個重要心血管疾病危險因素，因而是心血管疾病的極高危人群。因此，臨床工作中探討針對此類人群的心血管疾病防治方案具有十分重要的意義。

心血管疾病的病理生理基礎是動脈粥樣硬化。近年來有學者明確提出：動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病[12]。實際上，炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生、發展，到最后的斑塊表面破裂并發血栓形成的各個階段均發揮了非常重要的作用[13]。CRP是感染或組織損傷急性期時血漿濃度急劇升高的主要蛋白之一，在機體的天然免疫過程中發揮重要保護作用。研究發現，CRP不僅是炎性反應標記物，還可能直接參與動脈粥樣硬化發生、發展過程，即炎性反應是因，CRP為果；反之，CRP為因，導致炎性反應加劇為果[14-15]。

馬來酸依那普利葉酸片是依那普利和葉酸的復方固定劑，前者屬于腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制類降壓藥物，后者是Hcy代謝相關輔酶，具有促進Hcy的甲基化進而降低血漿中Hcy水平的作用。既往研究提示，馬來酸依那普利葉酸片對于H型高血壓患者可以發揮平穩降壓和有效降低血漿Hcy水平的作用[7]。近年來的研究發現，馬來酸依那普利葉酸片在H型高血壓人群中有減輕動脈硬化的作用。本課題組發現，馬來酸依那普利葉酸片能明顯降低短暫性腦缺血發作伴H型高血壓患者Hcy水平和腦血管意外事件發生率[16]。另外，有研究發現，對于T2DM并發H型高血壓患者，馬來酸依那普利葉酸片有降低血糖的作用[17]。對于H型高血壓并發T2DM的患者，抗動脈粥樣硬化是臨床醫師關注的重點，但至今還未見針對這一臨床問題的研究報道。本研究結果顯示，馬來酸依那普利葉酸片可明顯改善H型高血壓并發T2DM患者血漿Hcy水平、血糖、CRP、頸動脈斑塊等指標。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片可通過降低血漿Hcy、FBG和CRP水平來緩解炎癥反應，從而對H型高血壓并發T2DM患者頸動脈粥樣硬化發揮治療作用。

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（收稿日期：2017-07-19 修回日期：2018-01-15）

（編輯：余慶華）