核醫學及分子成像在肺栓塞診斷中的現狀及進展

李杰 陳殿森 彭楠

[摘要] 近年來，隨著影像診斷技術的更新換代及綜合運用，肺栓塞的診斷率得以大幅度提升，但常見肺栓塞的影像檢查仍存在一些局限性。自從肺栓塞診斷前瞻性研究（PIOPED）確立以來，成像設備和放射性藥物就開始快速發展并進一步完善了肺通氣和灌注成像的技術。單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）和SPECT/CT技術已經廣泛應用在日常實踐中。近來有人提出使用正電子發射計算機斷層掃描（PET）來對肺灌注和通氣進行成像，然而尚未在大規模的前瞻性結果研究中得到明確的證實。本文將對V/Q SPECT、V/Q SPECT/CT和V/Q PET/CT等各種影像檢查方法進行討論，并對分子成像在靜脈血栓栓塞體內特性研究中的現狀及發展趨勢進行總結。

[關鍵詞] 肺栓塞;通氣/灌注成像;分子成像

[中圖分類號] R730.44 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（b）-0041-04

Current status and progress of nuclear medicine and molecular imaging in the diagnosis of pulmonary embolism

LI Jie CHEN Diansen PENG Nan

Department of Radiology， the First Affiliated Hospital， College of Clinical Medicine of He′nan University of Science and Technology， He′nan Province， Luoyang 471003， China

[Abstract] In recent years， with the renewal and comprehensive application of imaging diagnostic techniques， the diagnostic rate of pulmonary embolism has been greatly improved， but common pulmonary embolism （PE） still have some limitations. Since the prospective study of pulmonary embolism diagnosis （PIOPED） since its establishment， imaging equipment and radiopharmaceuticals have developed rapidly and further improved pulmonary ventilation perfusion （V/Q） imaging techniques. Single photon emission computed tomography （SPECT） combination of SPECT and low dose CT （SPECT/CT） has been widely used in daily practice. Positron emission computed tomography has recently been proposed （PET） lung perfusion/ventilation imaging， however， has not yet been clearly confirmed in large-scale prospective studies. In this paper， we will discuss various imaging methods such as V/Q SPECT， SPECT/CT and V/Q PET/CT， and summarize the present situation and development trend of molecular imaging in the study of in vivo characteristics of venous thromboembolism.

[Key words] Pulmonary embolism; Ventilation/perfusion imaging; Molecular imaging

隨著檢查技術的不斷提高，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的確診率有了大幅度的提高，但漏診和過度診斷都會產生不良后果。未經治療的PE死亡率仍然很高，而抗凝治療會導致患者有很大的出血風險[1]。V/Q斷層顯像是第一種非侵入性的PE診斷方法[2]，但此方法假陽性率較高，因此普及率近來有所下降。肺動脈造影（CTPA）是目前PE診斷中的最常用的檢查方法，但此檢查又有著較高的輻射劑量、禁忌證及腎功能損害等諸多缺點，另外亞段PE的影像診斷也是頗具爭論的問題[3-4]。本文將討論用SPECT結合CT以及PET進行肺通氣/灌注研究的新方法，還將回顧總結分子成像在體內凝塊特性研究中的現狀和未來的發展。

2 通氣/灌注成像研究進展

2.1 V/Q SPECT

2.1.1 V/Q顯像 V/Q顯像對PE的診斷是通過比較釋放放射性示蹤劑后觀察肺通氣和灌注的情況作出的診斷。肺通氣顯像在吸入惰性氣體如99m锝（99Tcm）標記的氣溶膠后，這些通過霧化吸入到達終末支氣管的指示劑與氣道的指示劑按比例分布。肺灌注顯像是靜脈注射99mTc標記的大顆粒白蛋白（MAA）微粒，這些微粒會被栓塞在肺毛細血管中，因此局部情況與局部血流灌注量有關。急性PE V/Q顯像的特點就是區域內無灌注但保留通氣征象，傳統上的V/Q圖像以平面模式的成像方式獲得，每一副顯示出來的數據總和都包含了重疊的活動區域。平面V/Q顯像結果長期以來一直被應用于PE診斷前瞻性研究（PIOPED）中，目前平面V/Q掃描的性能對于診斷有無PE已顯不足，所以SPECT被引入進來。

2.2.2 SPECT SPECT通過閃爍體捕獲方式可獲得斷層圖像，在技術上較前有了很大的進步，V/Q平面成像和SPECT V/Q成像之間唯一的區別是閃爍圖數據的采集模式，類似的γ相機和放射性示蹤劑也被應用到成像方式中。使用類似于平面V/Q掃描成像原理，也是依賴于機體內不匹配的缺陷識別。V/Q SPECT顯像通過使用三維成像方式，可消除活動重疊部分，并更好地顯示缺陷部分大小，形狀和位置[5]。可以對平面和SPECT圖像的V/Q顯像可以進行簡單比較，并與胸部X線照射和肺部CT掃描進行也進行對比。目前大部分核醫學掃描（骨頭、心臟、大腦）都使用了SPECT圖像采集執行。

盡管如此，SPECT仍沒有被作為常規檢查應用于臨床，SPECT在臨床醫生中接受率相對較低的原因可能是因為，盡管文獻不斷地報道SPECT相比于平面成像的優勢，但是其技術尚未達到與其他PE診斷工具（包括CTPA[6-7]、V/Q平面成像、以及D-二聚體檢測[8-9]）相同的認證標準。關于SPECT不斷被報道，指明與平面顯像方式相比，V/Q SPECT具有更好的重復性和診斷價值[10]。事實上，在許多研究中，V/Q SPECT結果與參與最終診斷結論的作為一種結合偏差，以用來確定衡量最終結果的的準確性。同樣地，一些研究成果表明在V/Q SPECT結果為陰性的基礎上排除PE的安全性[11]，但對于診斷算法并沒有標準的定義。到目前為止，還沒有正式的管理規范研究結果，在診斷排除安全方面，D-二聚體測定和SPECT V/Q并不劣于以往的診斷策略（CTPA或V/Q平面成像），也可以利用一種方法（V/Q SPECT、V/Q平面成像與CTPA）來檢測潛在的過度診斷。

2.2 V/Q SPECT/CT

SPECT/CT出現以后，可以同時獲取肺靜脈的SPECT和CT掃描。CT為低劑量無增強CT掃描，因此輻射劑量很低。有人還提出使用低劑量CT替代通氣成像技術。然而，最新的數據顯示出二者之間具有相似的敏感性，但與V/Q SPECT技術比較，通氣成像技術特異性低很多而出現假陽性結果的危險性很高[12]。與V/Q平面胸部掃描結果的解釋相類似的是，V/Q SPECT和CT掃描的結合可改善V/Q顯像的診斷性能。有研究持續報道了其具有輕微而又較高的特異度[13]。的確，CT可以解釋出“非血栓性栓塞癥”異常表現及解剖相關性特征灌注缺損的原因，例如肺氣腫、肺炎及葉間裂的檢測等。此類特異度的提高大概與業界對可能存在過度診斷的PE越來越多的關注和呈趨勢化增長的使用抗凝治療的持續時間延長有特別的關系[14]。即便如此，這種混合技術在對疑似PE患者的管理中仍然需要正式的驗證。最后，額外低劑量的CT也能實現多種類型診斷，并且作為CTPA的優勢而被報道[15]。因此，V/Q SPECT/CT能對疑似急性PE患者的肺功能和肺形態提供全面的評估。

2.3 V/Q PET/CT

隨著與核醫學等領域技術的結合，如今要使肺通氣灌注成像技術實現從傳統的單光子技術向正電子發射斷層掃描（PET）的轉變已經成為了可能。68鎵（68 Ga）可取代99Tcm，它是一種正電子發射放射性核素，用于標記同類載體分子作為常規腺閃爍造影。灌注成像與68 Ga MAA進行，通氣成像與68 Ga碳納米粒子同時進行。同樣的載體分子也被用作常規的閃爍造影，因此能觀察到同樣的生理過程，而且PET與常規閃爍造影相比具有明顯的技術優勢[16]，比如對放射性衰變的高靈敏度檢測，相比SPECT結合0.01%的光子，PET要結合1%的光子[17]，因此具有高度的時間和空間分辨率和優越的定量的能力。此外，由于與V/Q顯像相結合，因此出現禁忌證或急性副作用（如過敏）的情況非常罕見。由于PET技術具有較高的技術靈敏度，因此相比常規V/Q成像，其獲取圖像的時間要短得多，掃描產生的有效輻射劑量也很低。最后，68 Ga作為極為方便的放射性示蹤劑也用于臨床使用[18]，目前已越來越多地應用到了核醫學科室中。

一些工作的開展已經在局部肺功能量化檢測和各種臨床案例潛在的運用方面顯示出了有明確的結果[19]，例如放射治療計劃的調整，以及肺癌患者肺切除術后肺功能的預測[20-21]。68 Ga標記V/Q、PET/CT成像質量與SPECT相當甚至優于后者，在通氣研究和缺損研究中都顯示其放射性分布更均勻。PET成像的明顯的技術優勢說明了其在準確量化血管梗阻的程度方面的價值，當然性能的提高也可能促成準確的多式聯運使用。

3 血栓特性的分子成像研究

3.1 常規檢查法

PE成像的常用方法是使用CTPA或V/Q閃爍法。CTPA可以觀察肺動脈內的充盈缺損信息，V/Q閃爍成像則可以顯示阻塞以外的灌注缺損。然而這兩種類型的成像沒有提供任何凝塊本身的特征的信息。無論是出現在腔內、頂葉或者是外在表現，都可能導致阻塞之外的灌注缺損。所以如靜脈內形成血凝塊（VTE）、膿毒癥或腫瘤血栓，都會導致灌注缺損出現。對于區分急性血栓和殘留血栓都不太容易，因此仍然存在診斷方面的挑戰。

3.2 標記檢查法

另一種VTE成像方法是在體內標記靜脈血栓成分[22]。即對血栓某個特定部分的直接成像。這種特殊的標記可能有助于檢測到血栓形成的時間，以便于區別殘余血凝塊和新生的血凝塊。準確診斷血栓形成的時間的優點對臨床醫生極為重要，因為下肢靜脈血栓DVT的假陽性結果，會導致不恰當的長期或終生抗凝治療。同樣對于PE而言，如果沒有參照性成像，V/Q掃描或CTPA的灌注缺陷并不能輕易確認此類異常灌注是與最初發病階段有關還是與近期的發病階段有關。同樣，這種臨床案例對臨床醫生意義重大，因為不恰當的處理會使得患者被過度抗凝治療或缺乏必要的抗凝治療。盡管學者對誘導靜脈血栓形成的機制仍不完全清楚[23]，但是所有已知的血栓形成過程都能構成分子成像技術的潛在選擇范圍。許多研究已經調查了針對靜脈血栓栓塞癥的分子成像技術對于VTE診斷的作用。首先，18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）-PET/CT，作為一類葡萄糖模擬物已被推薦用于協助對炎癥成分的VTE診斷。然而，盡管18F-FDG代謝活性在深靜脈血栓形成的部位起到越來越重要的作用，但是這種重要性是非常輕微的，所以不存在適用于常規診斷VTE的閾值[24]。另一方面，FDG PET/CT可以作為區分單純腫瘤來源的靜脈血栓[25]或敗血癥來源的[26]血栓形成的精確工具，兩者通常都證實了由高含量的FDG攝取。

自20世紀70年代末以來，人們對許多更具特異性的靜脈血栓示蹤劑進行了研究，尤其是在DVT的診斷上，重點針對血栓形成的不同形成因素和靜脈血栓的不同成分加以追蹤。如活化的血小板及其受體、纖維蛋白網以及纖溶活性物質等已經被針對性地采用放射性核素標記的元素，用于對靜脈血栓成像的研究[27]。99Tcm阿西肽锝結合于活化的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體上，被批準用于急性靜脈血栓閃爍成像技術。結合纖維蛋白二聚體的放射性標記的抗體片段（99mTc-DI-80B3）成功地通過了兩項美國食品及藥物管理局（FDA）的二期人體DVT和PE成像的臨床試驗[28]。雖然99mTc-DI-80B3對疑似DVT患者廣闊的準確性和安全性診斷已經顯示出潛在的實用價值，這些研究大多是使用常規平面或使用單一γ發射劑的SPECT成像技術，可能缺乏足夠的空間分辨率。在V/Q探索方面，PET技術的問世為分子成像技術開辟了全新領域，它能夠產生將精確性和定量性整合為一體并且具有多種示蹤劑合成的作用。但是涉及人體的該項研究一直沒有發表。

靜脈血栓成像技術在未來的挑戰在于新型放射性藥物的發展，正電子發射的放射性核素可能會替代現有示蹤劑的γ射線發射劑，這允許了在探索相同的代謝途徑的同時，能從更好的PET技術性能中獲益。分子中的99Tcm可以由68Ga或64Cu取代，并且已經用于檢測VTE成像靶向纖維網或纖溶系統的構成成分。此外，新型放射性標記示蹤劑的發展也不存在限制，這些示蹤劑可以用于追蹤血栓發生過程的其他成分。

4 小結

核醫學的進步使人們得以引進新的技術來改善肺部通氣和灌注成像技術。持續的研究表明，相比平面成像，SPECT和SPECT/CT的對PE診斷更加具有優越性，而且無結論性掃描的發生率要低得多，因此具有極大價值。V/Q PET雖然處于發展的早期階段，但其具有高性能的技術，因此為PE提供了廣闊的前景。此外，凝塊的標記是未來核醫學和分子成像技術的眾多挑戰之一。除了CTPA或V/Q閃爍成像，VTE陽性顯像的應用可以是對凝塊進行補充性分析，以便于更好地描述其結構特征和過程數據。然而，對于使用PET常規成像技術中放射性標記示蹤劑的優化及開發新的放射性藥物來說，我們仍有許多的工作要做。

[參考文獻]

[1] 劉娜.肺栓塞抗凝治療解析[J].繼續醫學教育，2016，30（7）：102-104.

[2] 郭宵峰，劉建忠.CT及核醫學技術在肺栓塞診斷中的應用價值[J].國際醫學放射學雜志，2015，38（2）：122-125.

[3] Mullins MD，Becker DM，Hagspiel KD，et al. The role of spiralvolumetric computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism [J]. Arch Intern Med，2000，160（3）：293-298.

[4] Rathbun SW，Raskob GE，Whitsett TL. Sensitivity and specificityof helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism：a systematic review [J]. Ann Intern Med，2000，132（3）：227-232.

[5] 李永剛.SPECT肺灌注顯像對肺血栓栓塞癥診斷的臨床價值[J].醫學理論與實踐，2015，28（22）：3118-3119.

[6] Stein PD，Fowler SE，Goodman LR，et al. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism [J]. N Engl J Med，2006，354（22）：2317-2327.

[7] Zhou HT，Yan WY，Zhao DL，et al. CT pulmonary angiogram for assessing the treatment outcome of acute pulmonary embolism [J]. Echocardiography，2018，35（3）：396-400.

[8] Yumoto T，Naito H，Yamakawa Y，et al. Venous thromboe？鄄mbolism in major trauma patients：a single-center retrospective cohort study of the epidemiology and utility of D-dimer for screening [J]. Acute Med Surg，2017，4（4）：394-400.

[9] Li W，Huang B，Tian L，et al. Admission D-dimer testing for differentiating acute aortic dissection from other causes of acute chest pain [J]. Arch Med Sci，2017，13（3）：591-596.

[10] Simanek M，Koranda P. The benefit of personalized hybrid SPECT/CT pulmonary imaging [J]. Am J Nucl Med Mol Imaging，2016，6（4）：215-222.

[11] Leblanc M，Leveillee F，Turcotte E. Prospective evaluation of the negative predictive value of V/Q SPECT using 99mTc-Technegas [J]. Nucl Med Commun，2007，28（8）：667-672.

[12] Le Roux PY，Robin P，Delluc A，et al. Additional value of combining low-dose computed tomography to V/Q SPECT on a hybrid SPECT-CT camera for pulmonary embolism diagnosis [J]. Nucl Med Commun，2015，36（9）：922-930.

[13] Kumar N，Xie K，Mar W，et al. Software-Based Hybrid Perfusion SPECT/CT Provides Diagnostic Accuracy When Other Pulmonary Embolism Imaging Is Indeterminate [J]. Nuclear Medicine & Molecular Imaging，2015， 49（4）：1-9.

[14] Kearon C，Ak EA，Comerota AJ，et al. Antithrombotic therapy for VTE disease：Antithrombotic Therapy and Preven？鄄tion of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Phy？鄄sicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines [J]. Chest，2012，141（2 Suppl）：e419S-e496S.

[15] 張明，劉玉婷，金剛，等.SPECT肺灌注/低劑量CT融合顯像技術在肺栓塞中的診斷價值[J].標記免疫分析與臨床，2016，23（4）：375-378.

[16] Kotzerke J，Andreeff M，Wunderlich G，et al. Ventilation-perfusion-lungscintigraphy using PET and 68Ga-labeled radiopharmaceuticals [J]. Nuklearmedizin，2010;49（6）：203-208.

[17] Rahmim A，Zaidi H. PET versus SPECT：strengths，limitations and challenges [J]. Nucl Med Commun，2008，29（3）：193-207.

[18] Bailey DL，Eslick EM，Schembri GP，et al.（68）Ga PET Ventilation and Perfusion Lung Imaging-Current Status and Future Challenges [J]. SeminNucl Med，2016，46（5）：428-435.

[19] Le Roux PY，Siva S，Steinfort DP， et al. Correlation of 68Ga Ventilation-Perfusion PET/CT with Pulmonary Fun？鄄ction Test Indices for Assessing Lung Function [J]. J Nucl Med，2015，56（11）：1718-1723.

[20] Siva S，Thomas R，Callahan J，et al. High-resolution pulmonary ventilation and perfusion PET/CT allows for func？鄄tionally adapted intensity modulated radiotherapy in lung cancer [J]. Radiother Oncol，2015，115（2）：157-162.

[21] Le Roux PY，Leong TL，Barnett SA，et al. Gallium-68 perfusion positron emission tomography/computed tomography to assess pulmonary function in lung cancer patients undergoing surgery [J]. Cancer Imaging，2016，16（1）：24.

[22] Perrier A. Labeling the thrombus：the future of nuclear medicine for venous thromboembolism？ [J]. Am J Respir Crit Care Med，2004，169（9）：977-978.

[23] Walton BL，Byrnes JR，Wolberg AS. Fibrinogen，red blood cells，and factor XIII in venous thrombosis [J]. J Thromb Haemost，2015，13 Suppl 1：S208-215.

[24] Le Roux PY，Robin P，Delluc A，et al. Performance of 18F fluoro-2-désoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography for the diagnosis of venous thromboembolism [J]. Thromb Res，2015，135（1）：31-35.

[25] Sharma P，Kumar R，Jeph S，et al. 18F-FDG PET-CT in the diagnosis of tumor thrombus：can it be differentiated from benign thrombus？ [J]. Nucl Med Commun，2011，32（9）：782-788.

[26] Miceli M，Atoui R，Walker R，et al. Diagnosis of deep septic thrombophlebitis in cancer patients by fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography scanning：a preliminary report [J]. J ClinOncol，2004，22（10）：1949-1956.

[27] Houshmand S，Salavati A，Hess S，et al. The role of mol？鄄ecular imaging in diagnosis of deep vein thrombosis [J]. Am J Nucl Med Mol Imaging，2014，4（5）：406-425.

[28] Morris TA，Gerometta M，Smart RC，et al. Pulmonary emboli imaging with（99m）Tc-labelled anti-D-dimer（DI-80B3） Fab' followed by SPECT [J]. Heart Lung Circ，2011， 20（8）：503-511.

（收稿日期：2018-02-28 本文編輯：任 念）