重組人尿激酶原聯合替羅非班在高血栓負荷急性ST 段抬高型心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療中的應用效果

鄭望，鄧兵，沈琳，湯諾，李廣浩，劉宇

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前公認的治療急性ST段抬高型心肌梗死（ASTEMI）的最有效手段，其不僅可有效改善梗死相關動脈（IRA）相應心肌灌注及前向血流，還可有效挽救瀕死心肌，有利于降低患者病死率［1-2］，但高血栓負荷ASTEMI患者PCI后易出現“慢血流”“無復流”等，需進行藥物干預［3］。重組人尿激酶原可有效溶解血栓且不會影響機體正常酶，安全性較高，常用于靜脈溶栓和冠狀動脈內溶栓。替羅非班可通過競爭性抑制作用而有效預防血栓形成［4-5］。本研究回顧性分析了行急診PCI的高血栓負荷ASTEMI患者的臨床資料，旨在觀察重組人尿激酶原聯合替羅非班在高血栓負荷ASTEMI患者急診PCI中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年5月上海中醫藥大學附屬龍華醫院收治的高血栓負荷ASTEMI患者100例，均符合2010年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］中的ASTEMI診斷標準，均行急診PCI并成功開通IRA，經冠狀動脈造影證實為高血栓負荷。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）發病12 h內未接受靜脈溶栓治療。排除標準：（1）溶栓后行補救性急診PCI；（2）存在活動性出血風險或抗凝禁忌證；（3）有血小板減少癥病史或嚴重肝功能損傷，或伴有其他系統嚴重疾病。根據藥物治療方案將所有患者分為對照組和治療組，每組50例。兩組患者性別﹑年齡﹑高血壓發生率﹑糖尿病發生率﹑高脂血癥發生率﹑吸煙率﹑心絞痛病史﹑急診PCI史﹑前壁心肌梗死者所占比例﹑發病至球囊擴張時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 急診PCI前后用藥 兩組患者急診PCI前均靜脈推注肝素100 μg/kg，并給予氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字J20130083）300 mg﹑阿司匹林片（拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20130078）300 mg頓服，PCI后進入心血管重癥監護病房（CCU）并給予替羅非班（魯南制藥集團股份有限公司生產，生產批號：JΧ20080265）0.15 μg·kg-1·min-1靜脈滴注36 h，同時口服氯吡格雷片75 mg/次，阿司匹林片100 mg/次，均為1次/d，并根據患者病情給予硝酸酯類藥物﹑血管緊張素轉換酶抑制劑﹑β-受體阻滯劑等。

1.2.2 急診PCI中處理 兩組患者均于導絲通過IRA后采用Rebirth抽吸導管抽吸血栓3次，根據患者情況選擇合適的球囊進行擴張。對照組患者經抽吸導管于冠狀動脈病變遠端緩慢注射注射用鹽酸替羅非班10 μg/kg，3 min注射完畢；治療組患者則在對照組基礎上給予注射用重組人尿激酶原（商品名：普佑克，天士力醫藥集團股份有限公司生產，國藥準字S20110003）10 mg。

1.3 觀察指標

1.3.1 TIMI血流分級 比較兩組患者用藥前后TIMI血流分級，TIMI血流分級標準：0級（無灌注）：血管閉塞遠端無前向血流；1級（滲透而無灌注）：造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠端血管；2級（部分灌注）：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除速度較緩慢；3級（完全灌注）：造影劑完全﹑迅速充盈遠端血管并迅速清除。

1.3.2 校正的TIMI血流幀數（CTFC） 比較兩組患者用藥前后CTFC，CTFC的計數方法：首先使用造影劑使冠狀動脈著色并作為第1幀，以30幀/s的速度進行計數，但需滿足以下兩個條件：（1）造影劑要將冠狀動脈全部顯現出來；（2）造影劑在血管內的著色面積應超過70%。

1.3.3 TIMI心肌灌注分級（TMPG） 比較兩組患者用藥前后TMPG。TMPG標準，0級：不見血管充盈顯影，也不見排空顯影；1級：可見血管緩慢充盈及排空顯影，下次造影前30 s左右可見造影劑余量留存；2級：可見血管充盈和排空顯影及造影劑余量留存，超過3個心動周期；3級：血管充盈和排空顯影均正常。

1.3.4 心功能指標 急診PCI后1周采用GE公司生產的Vivid 7 Dimension彩色多普勒超聲診斷儀檢測兩組患者心功能指標，包括左心室射血分數（LVEF）﹑左心室舒張末期內徑（LVEDD）﹑左心室收縮末期內徑（LVESD）。

1.3.5 記錄兩組患者住院期間主要不良心血管事件（MACE）發生情況。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TIMI血流分級﹑CTFC﹑TMPG 用藥前兩組患者TIMI血流分級﹑CTFC﹑TMPG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后兩組患者TIMI血流分級﹑TMPG比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而治療組患者CTFC優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 心功能指標 兩組患者急診PCI后1周LVEF﹑LVEDD﹑LVESD比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 MACE發生情況 住院期間對照組患者MACE發生率為20%，治療組為12%；兩組患者住院期間MACE發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.191，P=0.275，見表4）。

表3 兩組患者急診PCI后1周心功能指標比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups 1 week after emergency PCI

表3 兩組患者急診PCI后1周心功能指標比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups 1 week after emergency PCI

注：LVEF=左心室射血分數，LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVESD=左心室收縮末期內徑

組別 例數 LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）對照組 50 60.5±5.4 51.0±4.3 32.0±3.8治療組 50 61.3±5.0 51.5±6.3 33.0±4.2 t值 0.769 0.464 1.248 P值 0.444 0.644 0.212

表4 兩組患者住院期間MACE發生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of MACE in the two groups during hospitalization

3 討論

近年來，我國急性心肌梗死（AMI）發病率﹑病死率呈現逐年升高趨勢［7］。AMI的主要病理改變為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成而造成冠狀動脈閉塞﹑狹窄。盡早開通ASTEMI患者閉塞的冠狀動脈有利于改善缺血心肌的血氧供應，挽救瀕死心肌，縮小心肌壞死范圍，從而改善患者預后。

重組人尿激酶原，又稱單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，是尿激酶的前體，同時也是一種具有高特異性的纖溶酶原激活劑，其可暴露E-片段而激活C-殘端的纖溶酶原使纖溶酶原活性增加約500倍，繼而產生充足的纖溶酶，對血栓局部纖維蛋白具有較強的溶解作用。替羅非班屬非肽類酪氨酸衍生物，可有效結合血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體而抑制血栓形成。

血栓主要由纖維蛋白與血小板組成，因此溶栓藥物聯用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑理論上能改善溶栓效果并降低溶栓藥物使用量［8］。宮紅蕾［9］研究表明，早期使用尿激酶聯合替羅非班可有效降低ASTEMI患者急診PCI術中冠狀動脈血栓負荷及繼發性遠端微循環栓塞發生率，有利于改善心肌血流灌注及冠狀動脈血流﹑提高急診PCI成功率，減少急診PCI后MACE的發生。也有研究表明，與單用標準劑量溶栓藥物或替羅非班相比，小劑量溶栓藥物聯合替羅非班能有效改善AMI患者TIMI血流分級，降低MACE發生風險［10-11］。

本研究結果顯示，兩組患者用藥前TIMI血流分級﹑CTFC﹑TMPG及用藥后TIMI血流分級﹑TMPG間無差異，而用藥后治療組患者CTFC低于對照組，提示與單用替羅非班相比，重組人尿激酶原聯合替羅非班雖能降低急診PCI后的CTFC，但并未明顯改善TIMI血流分級及TMPG，對冠狀動脈血流﹑心肌灌注的改善作用有限。本研究結果顯示，兩組患者急診PCI后1周LVEF﹑LVEDD﹑LVESD間無差異，提示與單用替羅非班相比，重組人尿激酶原聯合替羅非班并未明顯改善急診PCI高血栓負荷ASTEMI患者心功能，究其原因與兩組患者血栓負荷較重﹑觀察時間較短有關。本研究結果還顯示，兩組患者住院期間MACE發生率間無差異，提示高血栓負荷ASTEMI患者急診PCI中應用重組人尿激酶原聯合替羅非班的安全性尚可。

表2 兩組患者用藥前后TIMI血流分級﹑CTFC﹑TMPG比較Table 2 Comparison of TIMI flow grades，CTFC and TMPG between the two groups before and after medication

綜上所述，與單用替羅非班相比，重組人尿激酶原聯合替羅非班雖能降低高血栓負荷ASTEMI患者急診PCI的CTFC，但對冠狀動脈血流﹑心肌灌注及心功能的改善作用有限，安全性尚可；本研究樣本量較小﹑觀察時間較短，可能存在選擇偏倚，故結果結論仍有待擴大樣本量﹑延長觀察時間進一步證實。