CD47在腫瘤的表達與放療增敏中作用

武霞 朱振鳳 劉學鍵

摘要 放射治療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，放射線可引起周圍正常組織發(fā)生嚴重的放射性損傷。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，CD47具有調(diào)節(jié)正常組織細胞的放射性損傷修復的作用。為此我們進一步研究CD47在腫瘤放療中的表達及放療增敏作用，從而綜合提高腫瘤的放療效果。

關(guān)鍵詞 CD47；腫瘤；放射治療；放療增敏；放射性損傷

CD47分子是一種廣泛表達的整合蛋白，發(fā)揮著調(diào)節(jié)正常細胞運動、神經(jīng)軸突的發(fā)育和免疫細胞的調(diào)節(jié)等多種生理功能，同時也表達于人體不同組織來源的腫瘤細胞表面。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，CD47具有調(diào)節(jié)正常組織細胞的放射性損傷修復的作用。放射治療是腫瘤的3大治療方法之一。放射線雖可殺死腫瘤細胞，但同時也導致周圍正常組織發(fā)生放射性損傷。如何對腫瘤進行放療增敏、減輕正常組織放射性損傷，是放療醫(yī)師面臨的難題及研究熱點[1]。筆者綜合放療工作中的實際需求，創(chuàng)新性提出以CD47為研究靶點，對其在腫瘤放療中的表達及放療增敏和輻射防護作用機制進行深入研究。

CD47的表達

CD47表達于人體所有組織的不同細胞上，其功能與整合素相關(guān)，因此稱其為整合素相關(guān)蛋白[2]。CD47分子不僅表達于多種正常細胞的表面，而且高度表達于人體大部分腫瘤細胞中，可以作為惡性腫瘤診斷、判斷治療效果及預后的一個標準[3]。在腎癌、卵巢癌、膀胱癌、神經(jīng)結(jié)腸癌，CD47的表達也受到翻譯后調(diào)節(jié)。

CD47高表達則可以抑制巨噬細胞的吞噬，且CD47高表達提示臨床預后不良。在肺動脈高壓患者的肺組織的臨床模型中均可看到CD47蛋白表達上調(diào)[4]，相反在衰老的紅細胞中CD47表達降低[5]。

CD47抗腫瘤機制及腫瘤免疫監(jiān)視學說

CD47抗腫瘤機制：①通過將腫瘤細胞表面的CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結(jié)合進行阻斷，從而使巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用增加，起到抗腫瘤作用。②通過Fe受體介導的細胞毒作用起到清除腫瘤細胞的作用。③通過直接誘導細胞凋亡來清除腫瘤細胞。④通過阻斷CD47-SIRPα信號通路，增加腫瘤細胞的抗原而起到抗腫瘤作用。⑤通過CD47使血管內(nèi)皮生長因子受體降解而達到使腫瘤新生血管生成受到抑制的作用，減少腫瘤的血流量而抑制腫瘤生長。

CD47分子的另一重要功能是通過與單核巨噬細胞上表達的SIRPα結(jié)合，抑制其識別和吞噬而起到免疫監(jiān)視作用。2009年斯坦福大學醫(yī)學院的MarkChao研究團隊首次證實通過高表達于髓性白血病腫瘤細胞的CD47分子，可抑制單核巨噬細胞的識別和吞噬功能，使實驗動物體內(nèi)腫瘤細胞大量增殖；反之使CD47的表達受到抑制，使單核巨噬細胞識別并吞噬腫瘤細胞，導致腫瘤細胞在實驗動物體內(nèi)被廣泛清除。單核巨噬細胞是腫瘤免疫監(jiān)視功能的主要效應細胞，幫助其腫瘤逃脫機體的免疫監(jiān)視功能，機體的正常細胞可迅速發(fā)揮強有力的腫瘤吞噬功能，達到控制或消滅腫瘤的治療效果。

CD47的放射損傷防護與放療增敏機制

CD47可與TSP-1相結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的信號通路活化，控制細胞存活、生長、運動等生理活動，發(fā)揮其放療增敏與放射性損傷保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)CD47或TSP-1基因缺乏的小鼠可以使放射損傷的耐受性提高，用CD47單抗阻斷CD47能發(fā)揮對正常組織的放射性保護作用[6]，TPS-1通過受體CD47作用于血管內(nèi)皮細胞，減少保護性因子NO的生成，發(fā)揮其放療增敏作用。SotoPantoja等研究表明[7]，先阻斷小鼠的CD47，2d后給予致死性照射，可提高小鼠存活率約3.5倍，若是立即給予小鼠致死性照射來阻斷小鼠的CD47，也能將存活率提高l倍。2013年1月，David等報道了1種新型的抑制CD47表達的寡聚核苷酸藥物（CD47M），CD47M可有效預防并治療致死性照射小鼠后的放射性損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，在肺鱗狀細胞癌阻斷CD47聯(lián)合放療可以使肺鱗狀細胞癌的瘤體縮小89%，并使小鼠得以長期生存，同時也觀察到腫瘤周圍正常組織的放射性損傷明顯減輕。Willingham等將膠質(zhì)母細胞瘤細胞植入NSG小鼠左腦[8]，然后腹腔注射抗人CD47抗體，結(jié)果明顯抑制了腫瘤生長，有些則完全消除。以上實驗說明，阻斷CD47不僅能使腫瘤細胞對射線的敏感性提高，同時能使正常組織細胞對射線的耐受性提高。伴隨著相關(guān)研究進展和多能誘導干細胞等相關(guān)前沿技術(shù)的不斷提高，在抗腫瘤治療方面CD47靶向治療擁有著巨大應用前景[9]。

綜上所述，CD47是一個功能多樣化的分子，在腫瘤放療過程中，合理利用正常細胞和腫瘤細胞的CD47功能差異，可以達到使正常組織細胞受到保護的作用，同時使腫瘤細胞殺傷能力提高的雙重目的，增強腫瘤的放療效果。

[1] Yamaguchi S，Kobayashi H，Terasaka S，et al. The impact of extent of resection and histo- logical subtype on the outcome of adult pa- tients with high-grade gliomas[J].Jpn J Clin Onk01，2012，42（4）：270.

[2] Oldenborg PA.CD47：a cell surface glycopro- tein which regulates multiple functions of hematopoieticeels in health and disease[J]， ISRN Hemat01，2014，2013（5）：614-619.

[3]

Willinghaln SB，VolkmerjP，Cendes AJ，et al. The CD47 signal regulatory protein al- pha（SIRPa）interaction is a therapeutic target for human solid tumorsf[J].Prec Nail Acad Sci USA，2012，109（17）：6662-6667.

[4]

Bauer PM，Bauer EM，Rogers NM，et al.Acti- vated CD47 promotes pulmonary arterial hy- pertension through targeting eaveolin-l[J].Car-diovase Res，2012，93（4）：682-693.

[5] Odibvre MH， Bony V， Benkerrou M， et al. Modulation of Erythroid adhesion receptor expression by hydmxyureain children with sickle cell disease[J].Haematologica，2008，93（4）：502-510.

[6] SotoPantoja DR， Miller TW， Pendrak ML，eta1.CD47 deficiency confers cell and tissue radioprotection by activation of autophagy[J]. Autophagy，2012，8（11）：1628-1642.

[7]

SotoPantoja DR，Ridnour IA，Wink DA，et al. Blockade of CD47increases survival of mice exposed to lethal total body irradiation[J]，Sci Rep，2013，（3）：1038.

[8] Willingh SB， Volkmer JP， Genttes AJ，et al. The CD47-signal regulatory protein al- pha（SIRPa）interaction is a therapeutic target for human solid tumors[J].Proc Nail Acad Sei USA，2012，109（17）：6662.

[9] Huang YT，Ma Y，Cao P，et al.Targeting CD47： the achievements and concerns of current studies on cancer immunotherapy[J].J Tho-rac Dis，2017，9（2）：E168-E174.