帶狀皰疹后遺神經痛治療和預防進展

黃穎香 周澤軍

摘要 帶狀皰疹后遺神經痛是帶狀皰疹皮疹愈合后遺留下來的一種慢性神經病理性疼痛綜合征，好發于老年人，其長期劇烈的疼痛常常給患者造成生理和心理的巨大痛苦。隨著人口老齡化，帶狀皰疹后遺神經痛患者的數量在未來會大幅增加，因此研究如何有效預防和治療帶狀皰疹（VZV）后遺神經痛是十分必要的。本文通過查閱國內外相關文獻，并進行分析、整理和歸納，現就其治療和預防研究現狀以及進展進行綜述，為臨床的治療和預防提供參考。

關鍵詞 帶狀皰疹后遺神經痛；治療；預防；進展；綜述

定義

目前臨床對帶狀皰疹后遺神經痛（PHN）沒有一個標準的定義，比較公認的為急性帶狀皰疹皮疹愈合后，受累區域持續疼痛時間>3個月[1]。VZV主要侵犯局部神經纖維和皮膚，在皮疹消失后引起長期持續的疼痛，嚴重影響了患者的生活質量。PHN發病機制目前尚不明確，大多數研究認為有外周和中樞兩種機制。帶狀皰疹病毒引起脊髓后根神經炎癥，導致其壞死、纖維化，從而破壞外周神經纖維傳人脊髓。此外，可能還與中樞神經敏感化和中樞神經疼痛傳導通路異常有關。

流行病學

發病率：帶狀皰疹在人群中的發病率30%。相關研究報道<10歲人群發病率1/1000，<40歲的成年人發病率2/1000， 40～ 50歲人群為（1～4）/1000，>50歲迅速增長到（7～8）/1000，而在80歲則10/l000[2]。高達20%的帶狀皰疹患者發展為PHN[3]。PHN的風險隨著年齡的增加而增加，主要影響> 60歲的人。高齡之所以成為重要的危險因素，可能是因為隨著年齡增長，免疫功能逐步減弱，VZV特異性細胞免疫力下降所致。此外，任何原因導致的免疫功能缺陷，如白血病、HIV感染、癌癥等，都會大大增加發病風險。60歲時，大約有60%的帶狀皰疹患者發展為PHN，而在70歲時，75%發展成PHN[4]。其中>30]的帶狀皰疹后遺神經痛患者經歷過>1年的持續疼痛[3]。一項人口普查報告，> 65歲的PHN患者疼痛平均持續時間3.3年，范圍在3個月。10年甚至更久[6]。目前尚沒有研究有足夠的證據表示男女性別的差異會導致發病率的區別。

危險因素：帶狀皰疹發展為PHN的危險因素包括增長的年齡、帶狀皰疹前驅痛（頭痛、畏光、不適）的嚴重程度、帶狀皰疹的嚴重程度以及皰疹出現的位置。出疹位置在下巴、脖子和腰骶為低風險，在胸部為中等風險，風險最高的為三叉神經（尤其是眼部區域）和臂叢神經。有報道提示吸煙、創傷和早期未使用抗病毒藥物均有助于帶狀皰疹發展為PHN。

臨床表現

PHN的癥狀和體征一般僅限于帶狀皰疹第1次出現時的皮膚區域，最常見是身體一側軀干的某一帶，胸背部多見。好發部位及比例分別為頭面部15%，頸項部12%，胸背部55%，腰腹部14%，骶尾部3%，全身性1%左右[7]。易被一些非機械性刺激，例如用刷子輕拂皮膚等誘發，皮膚往往不能忍受與衣服的接觸，給患者的生活造成了很大的困擾。部分患者還有瘙癢和麻木的癥狀。

治療和管理

PHN是一種難治愈的疾病，但是可以通過治療來改善一些癥狀，降低疼痛頻率、減輕疼痛程度、提高患者的生活質量。在PHN治療指南中，一線療法三環類抗抑郁藥物、抗癲癇藥物（如加巴噴丁和普瑞巴林）和5%利多卡因局部貼劑。二線療法阿片類鎮痛藥物、辣椒素、曲馬朵。聯合療法有利多卡因5%局部貼片結合藥物（如普瑞巴林）、全身性藥物組合療法（如加巴噴丁/去甲替林、嗎啡和加巴噴?。？拱d癇藥物和三環類抗抑郁藥已成為神經病理性疼痛藥物治療的中流砥柱。

藥物治療：①非甾體抗炎藥：非甾體抗炎藥通過抑制前列腺素合成酶環氧化酶（Cox）使前列腺素合成減少從而抑制炎癥，其鎮痛作用機制尚不明確。常用對乙酰氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬等。早期（病史≤6個月）治療有時能夠取得一定的效果。②抗癲癇藥物：加巴噴丁和普瑞巴林是美國食品和藥物管理局（FDA）、歐盟批準的用于神經病理性疼痛的治療的抗癲癇藥物。還可用于纖維肌痛（FM）和廣泛性焦慮癥（GAD）的治療。a.胃滯留緩釋加巴噴丁制劑（G-GR）：加巴噴丁常見不良反應為嗜睡、眩暈。臨床推薦加巴噴丁治療PHN滴定l800 mg/d，療程3—8周。由于加巴噴丁的半衰期5～7h以及在體內呈飽和性吸收，每天至少需要服用3次藥。一種新的胃滯留緩釋加巴噴丁制劑被開發出來，只需服用1次/d，在胃里可停留8～10 h，通過緩慢的釋放藥物能夠減少其在小腸的滲透飽和度，從而達到更高的生物利用度。一項雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨床研究證明G-GR是一種有效的、耐受性良好的方法。b.普瑞巴林：推薦劑量的普瑞巴林150。300mg/d。如果疼痛緩解不足，劑量可增至600 mg/d[8]。普瑞巴林常見的不良反應為嗜睡、頭暈和輕度的外周水腫。研究顯示普瑞巴林能增加慢波睡眠和睡眠深度，減少覺醒時間，提高患者的睡眠質量。一項研究表明普瑞巴林在治療效果和耐受性上比阿米替林更好，不良反應的發生率也比阿米替林低1.6倍，更適合用于帶狀皰疹后遺神經痛的治療[9]。③三環類抗抑郁藥物：三環類抗抑郁藥鎮痛作用機制在于抑制去甲腎上腺素、5一羥色胺再攝取和阻滯鈉通道。臨床常用的有阿米替林、多慮平、賽樂特等。使用過程中應注意從小劑量開始并逐步增加劑量，防止發生顯著的不良反應。常見的不良反應包括抗膽堿能作用（口干、視力模糊、尿潴留）、鎮靜和嗜睡、直立性低血壓、心動過速和房室傳導阻滯等。

局部療法：①外用5%利多卡因藥膏：外用5%利多卡因藥膏是美國食品與藥物管理局（FDA）迄今批準的唯一用于治療帶狀皰疹后遺神經痛的藥物。利多卡因通過阻滯無髓鞘的C纖維和有髓鞘的A &細纖維上的鈉離子通道，抑制外周神經傳導，使被阻滯區域產生暫時可逆的痛覺消失。5%利多卡因藥膏為帶狀皰疹后遺神經痛的治療藥物提供了一種安全的替代系統。與全身性藥物相比，它只作用于局部疼痛部位的皮膚，吸收進入全身循環的少，藥物的不良反應明顯減少，短期和長期治療的有效性和耐受性好。②NGX-4010（8%濃度的辣椒素透皮貼劑）：辣椒素是從茄科植物上提取的一種生物堿，廣泛用于神經病理性疼痛的治療。辣椒素只能局部外用，有貼劑和軟膏兩種劑型。辣椒素也有一些限制其使用的地方，例如在部分人群中沒有療效，應用部位皮膚刺激、瘙癢、紅斑、疼痛等。辣椒素緩解疼痛可能與其具有脫敏作用有關，辣椒素能毀損初級感覺傳人神經中的C纖維，引起P物質（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）的釋放并耗盡，從而阻止感覺神經對疼痛和瘙癢的傳導而起鎮痛作用[10]。盡管有足夠的證據顯示低濃度（0.075%）辣椒素乳劑有效，但是因為該藥每次作用時間持續4～5 h。NGX-4010是一種新型的安全、有效的方法，為高濃度的辣椒素透皮貼劑（8%），只需使用1次/d，30～90 min/次。在l項4周的隨機、雙盲對照試驗中，NGX-4010有效地降低了試驗組的數字疼痛評分，并未出現明顯的不良反應，是一種更安全、有效、有前途的新方法。

微創介入治療：①脈沖射頻療法：射頻治療的目的是減輕疼痛，但保留本體感覺、觸覺和運動功能[11]。放射頻率治療技術分為連續射頻和脈沖射頻。由于連續射頻是一種對組織的溫度創傷，有對鄰近神經組織的破壞以及長期或永久的感覺和運動功能喪失的危險。因此Sluijter（1997）提出脈沖射頻新概念，即使用溫度42℃、射頻頻率2Hz、間歇期120s這一標準脈沖射頻參數[12]。PRF的作用機制還不甚明。有人提出脈沖射頻作用機制為減少機械性痛覺過敏和下調脊髓背角小膠質細胞活性以及減少pERK的表達[13]。脈沖對頸神經根性疼痛的背根神經節的效果是可靠的。至于在腰骶部，射頻療效并不確切。脈沖射頻治療是一種很有前途的新技術，越來越多地應用于慢性疼痛的治療，但國外對脈沖射頻在帶狀皰疹后遺神經痛上的研究少見[14]。②神經阻滯術：神經阻滯療法是指在影像學引導下和電生理監測及定位下行選擇性神經阻滯或精確的病灶治療，根據神經受累部位的不同，可以選擇性地行星狀神經節阻滯、硬膜外阻滯、肋間神經阻滯、椎旁神經阻滯。連續硬膜外阻滯最常被選用，效果可靠，目前病人自控鎮痛泵（PCA）已廣泛應用于手術后鎮痛，其用藥量少、不良反應小，而且患者可根據需要控制給藥量，易于為患者接受，效果可靠。常用的阻滯藥物有局麻藥f羅哌卡因、利多卡因和丁卡因）以及神經營養類藥物。局部麻醉藥阻斷疼痛的惡性循環和痛覺神經傳導通路，迅速緩解局部疼痛。③植入式鞘內藥物輸注系統（IDDS）：植入式鞘內藥物輸注系統是癌痛3階梯治療方案無效之后的一種新型治療手段。美國介入性疼痛學會推薦它為“在所有其他方法，包括保守治療和手術治療都失敗后”的最后一種鎮痛手段。IDDS由儲存藥物的植入泵、傳輸藥物到鞘內的導管、可替換的電池以及外部設備程序組成。目前使用最廣泛的是在2004年更新的美敦力自動定時給藥泵。它的工作原理是通過埋藏在患者體內的藥物輸注泵將泵內藥物（阿片類藥物，如嗎啡）輸注到患者的蛛網膜下腔，作用于脊髓相應的位點，阻斷疼痛信號通過脊髓向大腦傳遞，從而達到控制疼痛的目的。持續鞘內注射阿片類藥物與全身用阿片類藥物相比，所需劑量小，減少了藥物的不良反應。其自動定時給藥功能提供一個穩定和精確的劑量，高選擇性地增強鎮痛效果，更有效地改善疼痛評分，因此是一項值得推廣的技術。國外一項研究統計，植入泵電池的平均壽命是5.9年，平均成本10.46美元/d[15]。由于價格昂貴（15萬元左右），國內目前尚處于起步階段。IDDS的并發癥分為外科手術（10%）、泵相關并發癥（35%）、導管相關并發癥（65%）。手術并發癥最常見手術部位感染、術后頭痛、腦脊液漏等。泵相關并發癥包括泵的重新定位，感染和電池耗盡。導管相關并發癥包括導管脫位、斷開、泄漏、閉塞。嗎啡的并發癥惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、頭暈、性格和定向障礙泵植入患者應避免進行會使體溫或血壓產生快速變化的劇烈運動，如跳傘、潛水、透熱治療或高壓艙治療。體溫和血壓的巨變會誘發泵功能失常。④神經毀損術：隨著疼痛診療的發展以及各種新型的治療方法和技術的應用，治療觀念逐漸發生變化，從神經再損傷或損毀的治療逐步轉變為功能調節和促進損傷修復的治療。神經毀損術目前不作為主流方法。

預防

減毒活疫苗（ZostavaxTM）： ZostavaxTM是單一劑量、無菌、不含防腐劑的用于皮下注射的減毒活疫苗，它是具有更高效力的兒童水痘疫苗的同一菌種。冰凍的配方于2006年5月獲FDA批準用于>60歲人群帶狀皰疹的預防，冷藏制劑隨后被批準。冷藏制劑具有可接受的安全性而冷凍制劑有免疫原性，因此冷凍制劑并不適用于臨床上。臨床已經證實減毒活疫苗預防帶狀皰疹和降低皰疹后神經痛發病率是安全和有效的。ZostavaxTM預防帶狀皰疹的有效率為69.8%（95%可信區間，54.1-80.6），并且一般耐受性良好[16]。

帶狀皰疹疫苗HZ/su：葛蘭素史克公司研制的帶狀皰疹疫苗HZ/suⅢ期臨床實驗證明，HZ/su可使>50歲患者人群的感染風險降低97.2%。目前正在測試該疫苗在> 70歲且免疫力低下患者群中的安全性和有效性。

抗病毒藥物：抗病毒藥物（阿昔洛韋、泛昔洛韋）需要在帶狀皰疹急性癥狀發作≤72h使用才能有效預防PHN，臨床推薦在出疹≤72h使用抗病毒藥物，可以加快皰疹愈合速度以及降低皰疹愈合后后遺神經痛的發生率和持續時間，這一證據已經得到確切的證實。但沒有數據調查出疹> 72h使用抗病毒藥物的效果。

糖皮質激素：糖皮質激素由于其抗炎作用也用于臨床帶狀皰疹的治療。中等質量的證據表明，口服糖皮質激素并不能阻止皰疹發病6個月后的發生。雖然糖皮質激素不能預防PHN，但口服3周錐形劑量的糖皮質激素可減少帶狀皰疹疼痛的持續時間。

討論

PHN是帶狀皰疹的最常見并發癥。由于疼痛程度非常劇烈，患者多數有自殺傾向。即使得到適當的治療，疼痛仍會不同程度地干擾日?；顒雍鸵归g睡眠。對于嚴重疼痛以及保守治療無效的患者，應盡早使用神經阻滯和植入式鞘內藥物輸注系統緩解疼痛，改善患者的生活質量。臨床上需要提高對PHN的早期診斷和管理。治療應遵循個體化的治療原則，提倡早期治療、綜合治療。相關措施包括急性帶狀皰疹早期抗病毒治療，成人（特別是> 60歲老年患者）預防接種疫苗，以及研究治療PHN的新方法。

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