27例乳腺原發性腺樣囊性癌的臨床病理學特征分析

李雙雙，蔣成英，付 麗

（天津醫科大學腫瘤醫院乳腺病理研究室，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津300060）

乳腺原發性腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma,ACC）是一種特殊組織學類型的乳腺癌，約占所有乳腺惡性腫瘤的0.1%[1-2]。ACC最初在涎腺腫瘤中是較常見的組織學類型，曾經被Billroth命名為圓柱瘤（cylindroma）[3]，1945 年由 Geschickter首次將其命名為腺樣囊性基底細胞癌（adenocystic basal cell carcinoma）[4]。文獻顯示國外ACC患者多為女性，其中位發病年齡為60歲[5]，也有青春期男、女性發病的報道[6-7]，臨床表現常為單個乳腺實性腫物，多個的較少見[8-9]，腫物在雙側乳房發生率均等且多發生于外上象限[2]、乳暈下或中央區域[10]，約有14%的患者出現局部疼痛[11]，腫物最大徑為0.1～16.0 cm，平均直徑為2.1 cm[2]，多數為T1～T2期。組織學亞型中篩狀型最常見，由腺上皮性腫瘤細胞和肌上皮性腫瘤細胞共同組成含真假腺腔的癌巢。乳腺ACC的免疫表型大多數為三陰型,即ER、PR、HER2表達陰性[12]，但其Ki-67表達比較低，約為5%～15%[13]，其淋巴結的轉移率僅為5.1%[5]，局部復發及遠處轉移較罕見，預后好[2]。在目前的精準醫療時代，針對三陰型乳腺ACC的治療，國外大多采用保乳手術或單純乳腺切除的保守治療方法[14-17]，而國內對其診治還不統一。因此，本文總結了天津醫科大學腫瘤醫院單中心診治的27例乳腺原發性ACC患者，對手術標本進行免疫組化染色，結合相關文獻對其臨床病理學特征、治療及預后情況進行分析，以加強對ACC的認識，為國內ACC診療提供經驗幫助。

1 資料與方法

1.1 入組患者 選取1996年6月-2013年8月天津醫科大學腫瘤醫院乳腺中心收治，經病理診斷為乳腺ACC的病例27例。

1.2 研究方法 整理總結27例ACC患者的臨床、病理學資料及預后相關信息并進行統計分析。所有手術標本均經4%中性甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片HE染色及光鏡觀察。挑選一例淋巴結癌轉移的蠟塊進行免疫組化染色，采用Envision兩步法，所用一抗有 CD117、p63、CK5/6、SMA、Ki-67（均來自北京中杉金橋生物技術有限公司）。

1.3 生存分析 從患者手術日開始計算，隨訪日期截止到2016年4月1日。

2 結果

2.1 臨床表現 27例乳腺ACC患者中，女性26例，男性1例。患者中位年齡54歲（39～79歲），女性患者中絕經后患者16例，絕經前患者10例。27例患者首發癥狀均為乳房腫物，其中10例患者伴有腫物處刺痛。腫物位于右側乳腺15例，左側乳腺12例。腫物位于象限依次為外上11例、中上6例、內上5例、中下2例、乳暈區1例、內下1例、外下1例。2.2 病理診斷 所有病例均經兩位高級病理診斷醫師診斷，27例ACC病例中24例為純型ACC，其余3例為混合型（1例伴浸潤性導管癌非特殊型，1例伴實性型導管原位癌，1例伴神經內分泌癌）。大體形態：腫瘤平均最大徑為 2.5 cm（1.2～9.5 cm），邊界較清晰，腫物切面灰白色或棕黃色，可見微囊樣改變，質地中等或者稍硬。病理學分期：21例本院手術患者均無遠處轉移，僅有1例出現腋窩淋巴結轉移（3/13），病理學分期依次為pT2N0M0 11例、pT1N0M0 8例、pT3N0M0者1例，pT2N1M0者1例,余6例為腫物在外院切檢，本院追加根治術標本內未見癌組織殘留、局部淋巴結及遠處無轉移，病理學分期為pTxN0M0。鏡下表現及免疫標記：顯微鏡下觀察21例本院手術的病例中14例為篩狀型，5例為管狀型，1例為實性型伴神經內分泌癌，1例為篩狀型伴浸潤性導管癌非特殊型。ACC癌巢主要由腺上皮性和肌上皮性兩種腫瘤細胞構成，腺上皮性腫瘤細胞構成的真腺腔管腔小，數量少，CD117、EMA、CEA等上皮性標記物染色陽性。肌上皮性腫瘤細胞構成的假腺腔形狀大小不一，大多呈圓形或類圓形，p63、SMA、Vimentin等間質細胞標記染色陽性，假腺腔內的基膜IV型膠原染色陽性（圖1）。分子分型：如表1所示，21例病例中純型ACC 19例，其中三陰型17例，Luminal A型2例，ER、PR陽性率均為5.3%，Ki-67均值為23.2%（淋巴結轉移患者的Ki-67值為40%），HER-2均為陰性。

2.3 治療情況 本組27例患者入院后，有4例行乳腺癌根治術，19例接受仿根治術甲（保留胸大肌和胸小肌），1例接受仿根治術乙，2例行保乳術+腋窩淋巴結清掃，1例行區段切除。手術后有3例患者未接受任何輔助治療，有24例行術后輔助化療，24例患者化療后，其中2例接受放射治療，1例接受生物治療，1例接受內分泌治療。

圖1 乳腺ACC淋巴結轉移病例的免疫組化圖（SP×200）Fig 1 IHC pictures of the case with lymph node metastasis

表1 21例乳腺ACC的病理組織學分型及分子表型Tab 1 Pathological and molecular typing of 21 breast ACC cases

2.4 隨訪結果 27例患者隨訪期間，均未出現復發、轉移和死亡，隨訪時間為3～155個月，中位隨訪時間62個月。由于患者無復發、轉移和死亡，無法統計純型ACC與非純型ACC之間的預后差異，也無法統計接受不同治療方案患者之間的預后差異。

3 討論

3.1 影像學表現 乳腺ACC在乳房X光檢查時表現為不規則或分葉狀的腫物，其邊緣模糊或呈毛刺狀。在超聲檢查時表現為低回聲的實性或非均質腫物，彩色多普勒檢查可見少量血流信號。磁共振成像檢查時大的腫物表現為廣泛的長T2信號，內部有低信號分隔（表明增強延遲），動態增強后腫物快速廓清。較小的腫物在T2加權像上表現為等信號，腫物內部分隔未見明顯強化[18-19]。

3.2 基本情況 本組病例中位發病年齡為54歲，絕經后的女性患者較多，小于國外中位發病年齡（60歲）[5]，符合中國女性乳腺癌發病年齡早于歐美女性的特點，本組中的男性患者，其一般情況無特殊。臨床表現均為乳腺單發腫物，有37.0%的患者出現局部疼痛；腫物發生于右側乳腺者多于左側乳腺，40.7%（11/27）位于外上象限；腫塊平均直徑小，為2.5 cm，多為T1～T2期，惡性程度較低。

組織學上71.4%(15/21)的病例為篩狀型，23.8%（5/21）的病例為管狀型，4.8%（1/21）的病例為實性型。僅有1例病例查見腋窩淋巴結轉移，該患者手術前40余年就已發現乳腺癌腫塊，但始終未給予重視及治療，且其Ki-67值較高為40%。綜合來看，乳腺ACC發病晚，腫塊較小，生長緩慢，侵襲性較差。

3.3 病理學分級 目前乳腺ACC根據腫瘤實體成分所占比例的不同分為三種組織學等級：篩狀型或管狀型不伴有實體成分者為Ⅰ級，伴有實體成分但實體成分比例＜30%者為Ⅱ級，有實體成分且實體成分≥30%者為Ⅲ級[14-15]。本院手術的ACC中Ⅰ級者20例，Ⅱ級者0例，Ⅲ級者1例。Ro等[15]報道，有實體成分的腫瘤（Ⅱ級和Ⅲ級）體積通常比不含實體成分的腫瘤(Ⅰ級)大，且更容易復發。而實性型由于生長方式多變，診斷時需要提高警惕。有文獻報道實性成分多占90%以上，可呈地圖狀、圓形、小梁/條帶狀或花環島狀，瘤內可嵌有一些小導管，瘤外/間為粘液狀或透明樣化的基質，腫瘤細胞有顯著的基底細胞樣特征，50%的腫瘤表現出活躍的核分裂，大于5個核分裂像/10HPF，可見壞死[20-21]。

3.4 治療及預后 由于乳腺ACC淋巴結轉移及遠處轉移率極低，國外在臨床上多采用保乳手術進行治療,不建議腋窩淋巴結清掃[14-17]，伴或不伴放療[2,11]；僅對于高級別的浸潤性病灶建議進行乳房切除術[14-16]。最近一項研究顯示，輔助性放療對于乳腺ACC患者的總生存和疾病特異性生存有明顯的益處[22-23]。一些臨床醫生建議對淋巴結轉移（大于微轉移）的乳腺ACC患者進行系統性輔助化療，而對腫瘤＞3 cm或病灶級別高的乳腺ACC患者，可考慮進行系統輔助化療[14]，但化療對患者是否起作用目前仍存在爭議。而本組病例中有14.8%（4/27）的患者接受了根治術治療，74.1%（20/27）的患者接受仿根治術治療，共有96.3%（26/27）的患者進行了腋窩淋巴結清掃，術后又有70.4%（19/27）的患者接受化療，個別患者化療后還進行了放療。與國外乳腺ACC的保守治療方法相比，本組患者接受的治療方式比較激進，很大程度上降低了患者的術后生存質量，視為過度治療。因此明確乳腺ACC的術前或術中診斷是非常重要的，應盡量避免誤診、漏診，因其將直接決定手術方式，關系到患者術后生存質量，具有明確的臨床價值。

本組病例淋巴結轉移率為4.2%，Ki-67均值為23.2%，中位隨訪時間62個月，病史隨訪期內病例無復發、遠處轉移和死亡出現，與其他組織學類型的三陰性乳腺癌相比，其淋巴結轉移率、Ki-67均值、復發率、轉移率均明顯較低，預后好。文獻顯示國外乳腺ACC較少發生淋巴結轉移（轉移率為5.1%）[5]，5、10、15年生存率分別為 98.1% 、94.9%和91.4%[24]，局部復發及遠處轉移較罕見，主要影響的內臟器官是肺，其次是肝、腦、腎[2,17,25-26]，也有的轉移到皮膚和脊椎[27-28]。ACC的臨床病程一般較長，可有繼發惡性腫瘤的風險[29-30]，建議長期隨訪[31]。有研究顯示幾乎所有局部及遠處復發轉移均出現在診斷后的10年之內，且主要累及肺臟，因此建議乳腺ACC患者在診斷后10年內每年進行胸部X線檢查以及體格檢查[17]。

3.5 免疫組化及遺傳學檢測 乳腺ACC具有異質性，不同的細胞成分免疫組化表型不同。腺上皮性腫瘤細胞常表達低分子量角蛋白，如CK7、CK8/18，還特征性表達EMA和CD117(c-Kit)，而基底樣-肌上皮性腫瘤細胞常表達基底細胞角蛋白如CK5/6、CK14、CK17等，同時還表達肌上皮標記物p63、Actin、Calponin、S-100 以及 Vimentin[1,13,32-33]。大多數乳腺ACC屬于Basal-like型，不表達ER、PR、HER-2以及AR[2,34]。但也有文獻報道其ER陽性率為46%，PR陽性率35%[17]。本組ER、PR陽性率均為5.3%。有研究顯示乳腺ACC癌細胞的胞膜和胞質表達ER-a36（ER-a66的一種新亞型），它在細胞膜發起的雌激素和抗雌激素信號通路中起一定作用[35]。ACC癌細胞Ki-67表達比較低，約為5%～15%[13]，也有研究報道Ki-67平均標記指數為26%，且級別越高的腫瘤，Ki-67指數越高[36]，本組Ki-67均值為23.2%。p53在ACC中表達也很低[13]，且高級別腫瘤與低級別的相比，p53 基因突變頻率較高[28，37]。Vranic 等[38]發現約81.3%（13/16）的乳腺原發性ACC和2例轉移性ACC癌細胞胞膜表達胰島素樣生長因子ⅡmRNA結合蛋白 3（insulin-like growth factor-ⅡmRNA-binding protein 3,IMP3）,它在腫瘤的增值與轉移中發揮一定的作用。

乳腺 ACC 經常發生染色體 t（6；9）（q22-23；p23-24）易位，造成原癌基因MYB和轉錄因子基因NFIB發生融合[21]，約86%（25/29）的冰凍樣本和44%（14/32）的石蠟包埋樣本表達MYB-NFIB融合轉錄，且82%的ACC存在MYB蛋白高表達現象。由于MYB蛋白的高表達在MYB-NFIB融合基因陽性和陰性的ACC病例中均可出現，研究者認為通過基因融合或其他機制造成的MYB活化是ACC腫瘤形成的一個主要原因[13,24]，而MYB-NFIB融合基因則是ACC進行高級別轉化的有力支撐[39]。而PIK3CA、BRCA1 在乳腺 ACC 中的突變很少[13，40]，BRAF突變率約為15%(2/13)[41]，有文獻顯示乳腺ACC還可出現不同程度的 SMARCA5、SF3B1、FBXW7、FGFR2、MTOR 突變[40]以及 NOTCH1點突變[42]。Kiss等[43]發現有9個micro RNA在乳腺ACC中出現過表達，分別為let-7e、miR-23b、miR-27b、miR-193b、miR-320a、miR-320c、miR-768-5p、miR-1280和miR-1826，此外Cyclin D1和Bcl-2也出現了過表達[44]。

3.6 鑒別診斷 病理診斷時乳腺ACC需與其他疾病相鑒別：①浸潤性篩狀癌有明顯的篩狀結構，常伴小管癌，篩孔被覆腺上皮細胞，缺乏肌上皮細胞,篩孔內是蛋白粘液性分泌物和壞死組織，細胞巢周圍及篩孔內沒有嗜酸性基膜樣物，免疫組化ER、PR常陽性，p63常陰性。②篩狀型導管內癌為導管內病變，腫瘤細胞較一致，核分級大多較低，腺腔之間缺乏肌上皮細胞，且ER、PR常呈彌漫陽性。③膠原小體病通常為鏡下伴發病變，位于終末導管小葉單位的腺管內。膠原小體病的小體具有特殊的結構特點，呈細絲狀、放射狀、線團狀。有文獻報道CD10、HHF35、calponin在膠原小體中強表達，但在ACC中卻不表達[35，45]。④小管癌小管常有角，為單層腺上皮，無肌上皮。⑤低級別浸潤性導管癌其管腔為真腺腔，無假腺腔，且肌上皮細胞缺失。⑥實性型ACC需與小細胞癌、實性乳頭狀癌以及化生性癌區別。

綜上所述，乳腺ACC大多淋巴結轉移率很低，復發、轉移及死亡也比較罕見，預后較好，應避免過度治療。對于較少見且生長方式多變的實性型ACC應提高警惕，避免誤診、漏診。明確診斷ACC并區別重視高分級、高Ki-67指數的ACC非常重要，可以幫助臨床醫生選擇合適的治療方案，從而改善患者的術后生存質量。