替諾福韋酯序貫阿德福韋對慢性乙型肝炎患者腎功能的影響

瞿志軍，莫金英，李國航，莊桂龍，趙 蔚，鄺建玉

（廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院感染科，廣東 深圳 518116）

慢性乙型肝炎（CHB）的治療目標(biāo)為抑制乙型肝炎病毒(HBV)，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死，從而延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量。目前臨床治療CHB常用藥物有阿德福韋、拉米夫定及替比夫定，但3種藥物均存在不同程度的耐藥，因此需要尋找新型藥物對抗HBV[1]。替諾福韋酯是一種核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，首先應(yīng)用于HBV感染治療，因其對HBV抑制作用較理想，現(xiàn)已為CHB的治療藥物[2]。本研究中探討了替諾福韋酯序貫阿德福韋治療CHB的臨床療效，以及對患者腎功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；就診前6周未使用過免疫調(diào)節(jié)劑或抗病毒藥物；年齡18～60歲[4]；研究方案經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝硬化、肝癌；心血管疾病、精神疾病；藥物性肝病、酒精性脂肪肝；藥物敏感性、嗜酒；孕婦或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2014年5月至2015年5月收治的CHB患者84例，按隨機(jī)數(shù)字表法均分為對照組和研究組,各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表 1。

1．2 方法

兩組患者自就診到24周均單用阿德福韋。24周后，對照組患者口服阿德福韋酯片（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050803，規(guī)格為每片10 mg)，每日 1次，10 mg／d，12 周為 1個療程，共 5 個療程[5]；研究組患者口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(Gilead Sciences，InC．＜ Gilead＞，進(jìn)口藥品注冊證號H20130589，規(guī)格為每片 300 mg），每日 1 次，300 mg／d，12周為1個療程，共5個療程[6]。兩組患者在治療過程中，不可使用其他抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑，禁酒，忌牛羊肉。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝42)

1．3 觀察指標(biāo)

對比兩組患者治療前后不同時期的HBV DNA水平，HBV DNA的不可測率變化，血清ALT水平、乙型肝炎e抗原(HBeAg)及腎小球濾過率（eGFR）較基線的變化。HBV DNA采用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)儀（美國），采取PCR法進(jìn)行檢測[7]。腎功能檢查使用全自動化生化分析儀（日本 Hitach公司）檢測，Cr正常值為44 ～133 μmol／L。估算 eGFR ＝186 ×Cr－1．154×年齡－0．203×0．742，將 60 mL ／（min ×1．732）＜ eGFR＜ 90 mL ／（min ×1．732）定義為腎功能輕度受損[8]。

HBV DNA不可檢測率＝不可檢測例數(shù)／總例數(shù)×100%；ALT復(fù)常率＝ALT恢復(fù)參考值例數(shù)／總例數(shù)×100% （恢復(fù)參考值為 0～40 U ／L）[9]；HBeAg轉(zhuǎn)陰率 ＝HBeAg消失例數(shù)／總例數(shù)×100%[10]。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18．0軟件分析。計數(shù)資料以百分比表示行 χ2檢驗；計量資料以表示，兩組患者 HBV DNA不可檢測率采用生存分析Kaplan－Meier法分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

3 討論

CHB是由HBV感染引起的傳染性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但可確定與HBV免疫應(yīng)答異常有關(guān)，HBV通過介導(dǎo)T細(xì)胞，給患者的肝細(xì)胞造成一定損傷[6]。HBV感染是導(dǎo)致CHB患者疾病進(jìn)展的主要因素，因此抑制病毒是阻止病情發(fā)展的根本。常用的抗病毒藥物有阿德福韋、拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定，但乙肝患者長期使用核苷酸類藥物后容易出現(xiàn)耐藥性，反而會加重病情[11]。因此，尋找耐藥性低的抗病毒藥物是治療慢性乙肝的主要突破點。替諾福韋酯是由替諾福韋增加2個酯基形成的一種無環(huán)核苷類似物，不需要相關(guān)酶鋪助即可發(fā)揮抗HBV的作用，抑制病毒復(fù)制的效果較好，且病毒耐藥性較低；替諾福韋酯既可抑制病毒復(fù)制還可阻礙肝纖維化，以及肝細(xì)胞壞死進(jìn)程[12]。目前，我國已將替諾福韋酯批準(zhǔn)為CHB治療藥物。阿德福韋是一種腺嘌呤核苷類似物，與腺苷酸之間存在一定競爭性，可進(jìn)入病毒DNA鏈，抑制DNA聚合酶發(fā)揮作用，從而阻礙病毒的復(fù)制，具有較強(qiáng)的抗人類免疫缺陷病毒(HIV)、HBV作用，且不良作用較小，但可能會損害患者腎功能[13]，因此在治療過程中要多加注意。

表2 兩組患者HBV DNA水平比較（s，lg copies／mL，n＝42）

表2 兩組患者HBV DNA水平比較（s，lg copies／mL，n＝42）

組別對照組研究組t值P治療前8．69 ± 0．36 8．73 ± 0．12 1．029＞ 0．05治療后24周3．18 ± 0．65 3．02 ± 0．56 10．287＜ 0．05治療后36周2．76 ± 0．61 2．48 ± 0．67 17．726＜ 0．05治療后48周2．27 ± 0．62 2．03 ± 0．49 20．125＜ 0．05

表3 兩組患者HBV DNA不可檢測率比較[例（%），n＝42]

表4 兩組患者ALT復(fù)常率比較[例（%），n＝42]

表5 兩組患者治療48周后eGFR分布基線變化[例(%)，n＝42]

表6 兩組患者治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較[例（%），n＝42]

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n＝42]

由表2可知，兩組患者治療前HBV DNA水平無明顯區(qū)別（P ＞0．05），治療 24周后，兩組患者 HBV DNA水平均下降，且研究組下降幅度大于對照組（P＜0．05），表明替諾福韋酯對抗HBV的效果較理想。治療后24周，兩組HBV DNA水平低于基線水平，研究組水平已處于檢測限以下，但治療后24周、36周、48周兩組患者HBV DNA水平無明顯區(qū)別，表明替諾福韋酯的抗HBV復(fù)制作用起效快、持續(xù)時間長。由表3可知，替諾福韋酯應(yīng)用時間越長，HBV DNA不可檢測率越高；治療后24周，采用生存分析Kaplan－Meier法顯示兩組患者無明顯區(qū)別（P＞0．05）。由表4可知，治療后研究組患者ALT復(fù)常率顯著高于對照組（P＜0．05），且研究組治療48周后ALT已達(dá)到正常范圍，表明替諾福韋酯可以快速恢復(fù)患者ALT水平且能持續(xù)發(fā)揮作用，與潘家超等[14]研究結(jié)果一致，表明序貫療法治療抑制病毒復(fù)制效果更有效。研究組的血清免疫學(xué)應(yīng)答情況略優(yōu)于對照組（P＞0．05）。采取序貫治療的患者，治療初期有個別的胃腸道反應(yīng)，但不存在腎功能損害的特征，表明序貫療法不會對患者腎功能造成影響且替諾福韋酯早期抗HBV作用較好，對于患者肝功能的恢復(fù)具有積極意義，風(fēng)險較低[15]。表5顯示，兩組患者治療過程中基線水平和eGFR的變化無明顯差異（P＞0．05），表明序貫療法對患者腎功能無影響。徐勇等[16]研究顯示，CHB患者分別使用阿德福韋與替比夫定進(jìn)行治療時，患者Cr及eGFR變化顯示治療后48周，阿德福韋組Cr水平逐漸升高，替比夫定組則呈下降趨勢。但兩組患者Cr變化幅度均較小，阿德福韋酯組上升值均為超過0．50 mg／dL，且最大值為超過正常上限值(ULN）。大多數(shù)研究以Cr水平升高0．50 mg／dL以上定義為腎功能受損，但Cr作為腎功能受損的診斷指標(biāo)具有一定的限制性，而eGFR考慮了患者的年齡、性別等一般資料因素且使用公式進(jìn)行估算，臨床應(yīng)用價值更大，因此以eGFR判斷患者腎功能是否受損更加準(zhǔn)確。兩組患者基線eGFR水平差異明顯，治療48周后，替比夫定組eGFR達(dá)正常水平的患者顯著多于阿德福韋酯組（P＜0．05），表明替比夫定對患者腎功能有一定的保護(hù)作用。因此我院在以后的治療中，可聯(lián)合應(yīng)用替比夫定以達(dá)到保護(hù)患者腎功能的目的，提高治療效果。

綜上所述，替諾福韋酯序貫阿德福偉治療CHB患者抗HBV效果較理想，對腎功能無影響，值得推廣。