鮭魚降鈣素序貫伊班膦酸預防骨質疏松性椎體壓縮性骨折術后再骨折療效觀察*

邢慶國，郭海牛

（北京北亞骨科醫院，北京 102445）

經皮椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty，PKP）是治療老年人胸腰段骨質疏松性椎體壓縮性骨折（osteoporosis vertebral compressionfractures，OVCFs）的標準術式，療效確切，但術后若不進行有效抗骨質疏松治療，3～4個月后再次骨折發生率是首次骨折的4倍[1]。鮭魚降鈣素和伊班膦酸均為抗骨質疏松類藥物，抑制骨吸收、促進骨床骨整合、預防再骨折效果顯著。鮭魚降鈣素短期內可明顯改善骨質疏松所致骨痛，抑制破骨細胞活性，但不能降低破骨細胞數目，且價格昂貴，長期服用患者經濟壓力大，停藥后易反彈，導致患者骨痛加重；停用后，通過序貫應用伊班膦酸降低破骨細胞的數量，可有效減少因停止鮭魚降鈣素后癥狀反彈[2]，兩藥具有協同、互補效應。本研究中采用鮭魚降鈣素序貫伊班膦酸治療OVCFs患者PKP術后，以觀察其對老年骨質疏松患者術后再骨折的預防和治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：骨密度儀檢測骨密度值＜－2．5，X線攝片檢查提示存在胸腰段（T10～L2）椎體壓縮性骨折，確診為胸腰段 OVCFs，擬行 PKP術治療；女性＞45歲，男性＞60歲。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者簽訂知情同意書，愿意配合本研究方案。

排除標準：腰椎間盤突出等其他骨性疾病；近6個月內因骨折接受骨科手術或石膏外固定，無日常生活自理能力或長期臥床休息；嚴重精神類、代謝類、免疫類、血液類等急、慢性疾病；嚴重器質性疾病；近3個月內使用過激素、降鈣素、維生素D等藥物治療；近6個月內使用過選擇性雌激素受體調節劑治療；惡性腫瘤；治療依從性差，不能按期復查、隨訪；本研究藥物禁忌證。

病例選擇與分組：選擇我院2014年12月至2016年6月收治的OVCFs住院患者300例，采用隨機雙盲法按1∶1比例分為治療組和對照組，各150例。治療組中，男 42例，女 108例；年齡 46～75歲，平均（65．24±7．27）歲；平均病椎數（1．65 ± 0．27）個；平均發病時間（3．12 ±2．14）個月。對照組中，男 42 例，女 108 例；年齡47 ～78 歲，平均（66．13±8．26）歲；平均病椎數（1．71 ±0．37）個；平均發病時間（3．34 ± 2．04）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0．05），具有可比性。

1．2 方法

所有患者均采用PKP術治療，治療后，均服用碳酸鈣D3片[北京康遠制藥有限公司，國藥準字H20093675，規格為每片含鈣 500 mg、維生素 D 35 μg（200 U）]，1片／次，1日2次，治療1年。治療組患者在此基礎上，給予鮭魚降鈣素注射液（商品名密蓋息，Novartis Pharma Stein AG，進口藥品注冊證號 H20150152，規格為每支1 mL∶50 U）50 U，肌肉注射，1日 1次，治療 2周，后改為1周2次，直至疼痛明顯緩解；停用鮭魚降鈣素后，予伊班膦酸鈉注射液（南京恒生制藥有限公司，國藥準字H20080347，規格為每支 2 mL ∶2 mg）2 mg，溶于 250 mL 0．9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，每3個月1次，療程為1年。

1．3 觀察指標

疼痛程度評分：通過住院觀察、復診和電話回訪方式，對兩組患者治療前，治療2周后、3個月后、6個月后、1年后疼痛程度采用視覺模擬評分法（VAS）進行評分，分值0～10分，無痛為0分，輕度疼痛為1～3分，中度疼痛為4～6分，重度疼痛為7～10分。

骨密度（BMD）測定：于治療前、治療6個月后、治療1年后，采用DEXAUNIT 2000型雙能X射線（美國Lunar公司）檢測兩組患者胸腰段(T10～ L2）、髖部、股骨頸骨密度，并進行比較。

骨代謝指標：治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血和尿液，檢測甲狀旁腺素（PTH）、血鈣（Ca）、血磷（P）、尿鈣 ／尿肌酐（Ca ／Cr）和尿脫氧吡啶啉 ／肌酐（DPD ／Cr）水平變化。

平衡能力：定期回院復查，于治療6，12月后檢測兩組靜態平衡能力[3]。1）閉目單足站立檢測，要求患者閉眼，一腳單腳站立，一腳屈膝離開地面，記錄站立持續時間；2）強化Romberg測試，患者兩腳一前一后，足尖挨足跟直立方式站立，后要求患者閉眼，記錄持續站立時間。

跌倒次數和再次骨折率：定期對患者進行電話、門診隨訪，發放記錄卡，記錄兩組患者治療1年內非暴力跌倒次數，對于發生跌倒的患者，要求其及時進行X線攝片檢查，觀察兩組患者椎體、非椎體部位骨折情況，記錄再次骨折率。

不良反應：記錄治療期間不良反應發生情況。

1．4 統計學處理

采用SPSS 16．0統計學軟件處理。計數資料以百分比表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，各時間點比較用配對 t檢驗，組間比較采用獨立樣本 t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表5。治療期間，治療組有3例服用鮭魚降鈣素后出現輕微惡心、嘔吐癥狀，均自行緩解；5例首次輸注伊班膦酸鈉注射液出現肌肉酸痛等類流感樣癥狀，對癥處理后1～3 d緩解。所有患者均未見嚴重不良反應，治療組、對照組總不良反應發生率分別為5．33%(8 ／150)和 0，組間比較，差異無統計學意義（χ2＝ 3．21，P ＞0．05）。

表1 兩組患者 VAS評分比較（s，分，n＝150）

表1 兩組患者 VAS評分比較（s，分，n＝150）

注：與本組治療前比較，aP＜0．05；與本組治療2周后比較，bP＜0．05；與本組治療3個月后比較，cP＜0．05；與本組治療6個月后比較，dP ＜ 0．05。

組別治療組對照組t值P治療前8．76 ± 1．55 8．45 ± 1．72 1．64＞ 0．05治療2周后2．35 ± 1．05a 3．54 ± 1．24a 8．97＜ 0．01治療3個月后1．84 ± 0．84ab 2．86 ± 1．13ab 8．87＜ 0．01治療6個月后1．54 ± 0．75abc 2．08 ± 0．86abc 5．80＜ 0．01治療1年后1．25 ± 0．43abcd 1．57 ± 0．57abcd 5．49＜ 0．01 F值12．25 8．27 P＜ 0．01＜ 0．01

表2 兩組患者骨代謝指標變化比較（s，n＝150）

表2 兩組患者骨代謝指標變化比較（s，n＝150）

注：與本組治療前比較，*P ＜0．05，△P ＜0．01；與對照組治療后比較， □P ＜0．05， ■P ＜0．01。

組別治療組△□ △□對照組時間治療前治療后治療前治療后PTH(g／mL)52．41 ± 14．24 59．37 ± 16．25 51．86 ± 15．67 55．53 ± 13．25 血 Ca(mmol／L)2．26 ± 0．84 2．71 ± 0．86△□2．25 ± 0．87 2．47 ± 0．76* 血 P(mmol／L)0．98 ± 0．16 1．08 ± 0．18△□0．96 ± 0．13 1．02 ± 0．15△△□ △□△尿 Ca／Cr 0．74 ± 0．19 0．64 ± 0．12△□0．75 ± 0．21 0．68 ± 0．16△△DPD／Cr 7．98 ± 2．86 5．34 ± 1．87△■8．05 ± 1．91 6．98 ± 2．05△

表3 兩組患者平衡能力比較（，s，n＝150）

表3 兩組患者平衡能力比較（，s，n＝150）

組別 閉目單足站立治療組對照組t值P治療6個月后10．24 ± 2．57 8．35 ± 2．15 6．91＜ 0．01治療12個月后12．56 ± 4．24 9．46 ± 3．53 6．88＜ 0．01 t值5．73 3．29強化Romberg測試P P＜ 0．01＜ 0．01治療6個月后9．75 ± 2．84 7．86 ± 2．16 6．49＜ 0．01治療12個月后11．38 ± 4．05 9．08 ± 3．12 5．51＜ 0．01 t值4．04 3．94＜ 0．01＜ 0．01

表 4 兩組患者骨密度比較（，g／cm3，n＝150）

表 4 兩組患者骨密度比較（，g／cm3，n＝150）

注：與本組治療前比較， *P＜0．05；與本組治療6個月后比較，△△P ＜0．01；與對照組同時點比較，□□P ＜0．05，■■P ＜0．01。

股骨頸0．812 ± 0．064 0．843 ± 0．058*□0．898 ± 0．062*葒■0．810 ± 0．072 0．826 ± 0．049*0．843 ± 0．053*葒組別治療組 ■ ■時間治療前治療6個月后治療1年后治療前治療6個月后治療1年后胸腰段0．734 ± 0．057 0．779 ± 0．042*■0．808 ± 0．054*葒■0．732 ± 0．061 0．748 ± 0．051*0．767 ± 0．049*葒 □ ■ ■ ■對照組 髖部0．728 ± 0．064 0．765 ± 0．055*■0．791 ± 0．072*葒■0．725 ± 0．058 0．738 ± 0．049*0．764 ± 0．053* 葒

表5 兩組患者跌倒次數和再次骨折率比較[例（%），n＝150]

3 討論

OVCFs是老年患者常見骨折類型，與老年患者鈣質流失、骨密度下降、骨質脆、骨量低及骨代謝紊亂有關。PKP是OVCFs常見術式，可經皮于椎體內采用氣囊擴張法，在椎體形成空間，促進被壓縮的椎體復位，恢復脊柱生理曲度，擴展胸腔容積，恢復臟器功能[4]。PKP術式療效確切，但因老年患者骨質疏松問題，易發生鄰近椎體再骨折[5]，抗骨質疏松治療可有效減少手術椎體再發骨折的風險[6]。

降鈣素為人體甲狀腺和甲狀旁腺促進釋放的多肽類激素，屬于抗分解代謝類藥物，可于破骨細胞皺褶緣發揮作用，增加破骨細胞膜電位，破壞破骨細胞活性，有效抑制骨鹽溶解，防止鈣質從骨內流失，降低血清鈣、磷抑制骨吸收，可有效治療骨質疏松[7]。鮭魚降鈣素能抑制骨性疼痛，主要可作用于機體中樞神經特異性受體，使腦部啡肽水平提升，發揮止痛作用；此外，可抑制Ca2＋內流于神經細胞，抑制疼痛前介質前列腺素分泌，抑制血栓烷產生，明顯改善患者新鮮骨折疼痛情況[8]，明顯改善骨質疏松癥患者自發性疼痛和負重性疼痛。本研究中，治療組疼痛癥狀明顯改善，骨性疼痛評分隨著治療時間的延長顯著降低，且與對照組差異顯著，說明鮭魚降鈣素序貫伊班膦酸可明顯改善OVCFs患者PKP術后的骨性疼痛，不僅有效減少因停止鮭魚降鈣素后癥狀反彈情況，還降低破骨細胞的數量，改善骨質疏松癥狀。

對于骨轉換降低患者，鮭魚降鈣素可發揮填充骨重建空間作用，提升骨密度，當患者骨密度達到平臺期后，繼續使用，便不會再增加骨密度，但可發揮抑制骨量下降作用[9]。伊班膦酸為近年研制的抗骨質疏松一線藥物，經人體吸收后，可與骨內羥基磷灰石結晶進行結合，濃聚后釋放于破骨細胞附近，抑制其乳酸分泌、溶酶體釋放，進而增加破骨細胞膜通透性，抑制前列腺素等物質生成，抑制破骨細胞活性；此外，還可降低其募集作用和促進細胞凋亡，進而降低破骨細胞比例，使骨吸收過程下降，抑制骨質疏松[10]。伊班膦酸還可改善骨重建，增加骨量，促進成骨細胞聚集于骨表面，改善骨應力，降低骨折風險[11]，可促進骨折愈合，提高骨密度，改善骨代謝指標[3]。本研究中，治療組患者治療后的胸腰段、髖部、股骨頸骨密度明顯上升，PTH、血 Ca、血 P顯著上升，尿Ca／Cr和 DPD／Cr水平顯著下降，且治療組改善幅度大于對照組，說明鮭魚降鈣素序貫伊班膦酸治療可明顯提升骨密度和改善患者骨代謝紊亂癥狀。謝恒虎等[12]發現，伊班膦酸鈉可明顯提升絕經后女性患者腰椎骨密度，降低1年內的骨折發生率，與本研究結果類似。治療組患者骨質疏松癥狀得到明顯改善，骨應力明顯增加，故患者閉目單足站立時間、強化Romberg測試時間均顯著延長，平衡能力增強，跌倒次數和再骨折發生率明顯降低。且治療過程中，未見明顯不良反應，說明鮭魚降鈣素序貫伊班膦酸治療安全、有效，且具有協同及互補效應。

綜上所述，OVCFs患者PKP術后預防性使用鮭魚降鈣素序貫伊班膦酸治療，可明顯改善患者骨性疼痛癥狀，提升骨密度，改善骨代謝指標和增強患者平衡能力，預防跌倒和術后再骨折效果顯著，值得臨床推廣。