去鐵胺聯合去鐵酮對重型地中海貧血患兒血糖代謝的影響

周傳恩，熊壽貴

（廣東省珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000）

地中海貧血（thalassemia）是指基因缺陷導致血紅蛋白成分改變的一種慢性進行性溶血性貧血，是常見的遺傳性血液系統疾病。重型地中海貧血患兒需要長期輸血[1]，但長期輸血會造成體內紅細胞不斷分解，鐵質大量聚集，易出現鐵過載，損傷多種器官和組織功能，進而引起心力衰竭、糖代謝紊亂等。因此，治療重型地中海貧血臨床一般建議配合除鐵劑、脾臟摘除或干細胞移植等[2]。脾切除或栓塞雖可減輕患兒體內鐵負荷，但會嚴重降低患兒的免疫功能；干細胞移植血液配型十分困難，且價格昂貴，易產生移植后排斥反應。除鐵劑治療是目前臨床使用最廣泛的方案，包括去鐵胺（deferoxamine，DFO）和去鐵酮（deferiprone，DFP）[3]。去鐵胺療效確切，但生物利用度低，消除半衰期短，患兒需長時間肌肉注射或靜脈注射，易產生不良反應[4]；去鐵酮為口服去鐵劑，臨床經驗較少，療效一直存有爭議[5]。本研究中探討去鐵胺聯合去鐵酮治療重型地中海貧血的臨床療效及對血糖代謝的影響，為臨床治療提供新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合《重型β地中海貧血的診斷和治療指南》[6]中重型地中海貧血的診斷標準；經血紅蛋白（HGB）分析和／或基因檢查確診；長期接受輸血維持治療，HGB＞90 g／L；臨床資料完整；本研究已獲我院醫學倫理委員會的審查批準，患兒家屬或法定監護人簽署知情同意書。

排除標準：合并急性感染、創傷或各種應激情況；合并肝腎功能嚴重損傷，不能耐受治療；受試前服用影響糖代謝藥物；精神障礙、智力異常；依從性差。

病例選擇與分組：選擇我院血液科2010年1月至2017年12月收治的重型地中海貧血患兒114例，按照隨機數字表法將患兒分為DFO組(48例)和聯合組(66例)。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1．2 方法

所有患兒每2～4周輸注濃縮紅細胞每10 kg體質量 0．5 ～1．0 U。治療前檢測患兒空腹血糖（FBG）、血清鐵蛋白（SF）、空腹胰島素（FIns）。DFO 組患兒接受注射用甲磺酸去鐵胺（商品名得斯芬，Novartis Pharma Stein AG，進口藥品注冊證號H20140678，規格為每支0．5 g）治療，采用5 mL注射用水溶解0．5 g去鐵胺，加入0．9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，1次／日，治療12個月。聯合組患兒在DFO組治療基礎上口服去鐵酮片（商品名奧貝安可，ApotexInc．－Etobicoke Site，進口藥品注冊證號 H20140379，規格為每片 50 mg）75 mg ／(kg·d)，3次 ／日，治療12個月。

1．3 觀察指標與療效判定標準

樣本收集和處理：所有受試者經過夜禁食8 h后，次日清晨取坐位，取肘靜脈血，分三部分進行檢測，分別送至我院檢驗科檢測血糖水平，核醫學科檢測胰島素水平，經離心取上清液，置－20℃保存備用。

實驗室指標：采用Beckman AU480型全自動生化分析儀（德國Beckman coulter公司）檢測 FBG。參照美國糖尿病學會 2003年制訂的標準（FBG 5．6 mmol／L為正常值；FBG 5．6～7．0 mmol／L 為 FBG 受損；FBG≥7．0 mmol／L 為糖尿病）。

SF測定：距離上次輸血2周以上測定SF值。采用Beckman DXI800型全自動化學發光儀（德國Beckman coulter）檢測血清 SF值。500～999 ng／mL為Ⅰ期，1 000～2 499 ng／mL為Ⅱ期，2 500～4 999 ng／mL為Ⅲ期，≥5 000 ng／mL為Ⅳ期。

FIns測定：采用放射免疫分析法測定FIns。胰島素抵抗指數（HOMA－IR）＝FBG×FIns／22．5，其中 FIns≥2．69 U／mL時，考慮存在胰島素抵抗。

療效判定：顯效，SF≤2 000 ng／mL且比治療前降低 ＞500 ng／mL；顯效，SF≤2 000 ng／mL 且比治療前降低100～500 ng／mL；無效，SF＞4 000 ng／mL且持續升高。

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。經單因素分析，經 DFO聯合DFP治療后血糖正?；純耗挲g、平均病程、體質量指數(BMI)、治療前血清SF水平均低于血糖受損患兒，差異有統計學意義（P ＜ 0．05）。提示，年齡、病程、體質量指數及血清SF水平均可能影響DFO聯合DFP治療對重型地中海貧血患兒血糖的改善作用。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患兒SF水平比較（s，ng／mL）

表3 兩組患兒SF水平比較（s，ng／mL）

組別DFO 組（n＝48）聯合組（n＝66）t值P值治療前2 715．38 ± 531．22 2 683．91 ± 487．36 0．328 0．744治療后2 304．79 ± 248．35 967．94 ± 387．42 20．965 0．000 t值4．851 22．388 P值0．000 0．000

表4 兩組患兒血糖正常例數比較[例（%）]

3 討論

地中海貧血是地中海地區臨床常見的基因遺傳性疾病，我國發病率相對較低，主要集中在廣東和廣西一帶[7]。由于地中海貧血的發生與珠蛋白基因缺陷密切相關，因此缺乏有效的根治性方案，臨床一般采取長期輸血進行維持治療或者進行脾切除或栓塞、干細胞／祖細胞移植治療。脾臟是人體最大的免疫器官，尤其是患兒各器官系統尚未發育完全，摘除脾臟后易造成患兒免疫力低下易引發感染，且嚴重影響患兒的生長發育和生活質量[8]。目前，干細胞移植是公認的治療地中海貧血的根治性方法，但治療費用昂貴，且人類白細胞抗原（HLA）相合供者來源困難，而且術后排斥反應不可避免[9]。因此，目前臨床多選擇高輸血配合除鐵劑治療。

表5 兩組患兒血糖和胰島素水平比較（s）

表5 兩組患兒血糖和胰島素水平比較（s）

組別 FBG(mmol／L) FIns(pmol／L) HOMA － IR DFO 組（n＝48）聯合組（n＝66）t值P值治療前7．65 ± 1．18 7．52 ± 1．27治療后5．88 ± 0．73 4．95 ± 0．76 6．558 0．000 t值6．558 14．107 P值0．000 0．000治療前52．95 ± 8．16 5．83 ± 9．09治療后38．35 ± 8．24 28．95 ± 6．58 6．746 0．000 t值8．723 16．543 P值0．000 0．000治療前1．37 ± 0．65 1．26 ± 0．47治療后0．95 ± 0．28 0．75 ± 0．18 4．637 0．000 t值4．111 8．232 P值0．000 0．000

表6 影響聯合組患兒治療后血糖代謝的相關因素

地中海貧血患者血紅蛋白成分遭到破壞，大量鐵蛋白在心臟、肝臟、腎臟、胰腺等器官中蓄積，長期輸血更增加了體內鐵負荷量，從而導致多器官損傷及糖代謝紊亂[10]。機體內鐵代謝與糖代謝密切相關，其中骨成形蛋白（BMP）是調控鐵代謝的重要因子[11]；鐵過載時，與鐵結合的轉鐵蛋白數量增多，通過與受體結合，激活BMP信號轉導通路，上調鐵調素的表達，使血清SF下降。BMP不僅能調控鐵代謝，而且也是胰島素分泌的重要調控因子[12]。因此，重型地中海貧血患兒鐵過載易引發血糖代謝異常。

去鐵胺和去鐵酮是目前臨床治療鐵過載的最常使用的除鐵劑。去鐵胺是長期輸血的重型地中海貧血患兒一線除鐵治療藥物，但生物利用度低，半衰期短，需每日長時間靜脈滴注，因此依從性較差，且影響患兒的生活質量[13]。去鐵酮是20世紀90年代初用于臨床的小分子螯合劑，口服吸收利用度高，與Fe3＋結合后可迅速清除體內的鐵蛋白，同時可促使與轉鐵蛋白結合的鐵離子代謝；給藥方便，不良反應低，依從性較好[14]。目前，臨床關于去鐵酮的療效一直存有爭議，認為去鐵酮對鐵代謝的改善效果不明顯[15]。本研究結果顯示，聯合組的總有效率、對血清SF水平的降低作用及對血糖代謝和胰島素抵抗的改善作用均優于去鐵胺單藥治療。通過單因素分析發現，患兒年齡、BMI、病程、血清SF水平都可能與血糖代謝密切相關。據推測可能是由于隨著患兒年齡和體質量增加，血糖水平也普遍升高，更易引發糖代謝紊亂，因此，建議地中海貧血患兒盡早接受除鐵治療，且治療期間盡量控制體質量。

綜上所述，去鐵胺聯合去鐵酮可有效改善重型地中海貧血患兒鐵過載及血糖代謝紊亂，治療效果優于去鐵胺單藥治療，具有良好的臨床推廣價值。建議高量輸血地中海貧血患兒盡早接受除鐵治療，且治療期間盡量控制體質量，避免超重對血糖代謝造成的影響。