鋅和維生素A輔助治療肺結核Meta分析

華 欣，趙學蘭，余洪吉

（重慶市公共衛生醫療救治中心，重慶 400030）

結核病在發展中國家仍然具有較高的發病率和死亡率，我國活動性肺結核（pulmonary tuber culosis，PTB）的防治負擔仍然很重。PTB患者常出現營養不良，其中包括微量元素鋅和維生素A的嚴重缺乏[1]。維生素A缺乏可增加細菌在呼吸道上皮的黏附定植能力，降低巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞數量和活性，促進白細胞介素 2（IL－2）和腫瘤壞死因子 －α（TNF－α）等炎癥因子的分泌，從而引起過度炎性反應[2]。鋅在維持機體免疫功能方面也具有重要作用，鋅缺乏也可影響維生素A結合蛋白的生成，降低血漿中維生素A的表達水平[3]。因此，行規律的抗結核藥物治療的PTB患者輔以鋅和／或維生素A治療可能有助于改善機體的營養狀態，提高抗結核藥物治療的有效性。Karyadi等[4]對PTB患者進行6個月的鋅和維生素A治療發現，治療組患者的體質量和結核桿菌痰轉陰率明顯高于對照組（P＜0．05）。與文獻[5－6]結果相同。但文獻[7－8]發現，補充鋅和維生素A并未有效改善PTB患者的體質量指數、結核桿菌轉陰率及炎性反應程度。因此，目前是否對PTB患者補充鋅和維生素A仍存在很大的爭議。本研究中擬對國內外相關研究進行Meta分析，為進一步明確鋅和／或維生素A輔助治療PTB患者的療效提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻檢索策略

檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫(VIP)、PubMed 和 Cochrane數據庫，檢查時間從建庫開始至2017年6月1日。中文檢索詞：“肺結核”“結核病”“鋅”“微量元素”和“維生素A”；英文檢索詞：“pulmonary tuberculosis”“tuberculosis”“zinc”“micronutrient”和“vitamin A”。

1．2 納入標準和排除標準

納入標準：以常規進行抗結核藥物治療的PTB患者為研究對象的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；治療組干預措施為口服鋅和／或維生素A，以安慰劑或空白對照為對照組；報道了任何一項以下結局指標，如肺結核轉陰率和治療前后體質量、體質量指數、血紅蛋白、白蛋白、C反應蛋白和血沉的變化值。

排除標準：非RCT臨床研究；綜述、述評、個案報道等非臨床研究；重復發表和未報道上述結局指標的RCT研究；未獲得文獻全文的相關研究。

1．3 文獻篩選和數據提取

由2名經過培訓的研究人員對獲得文獻的標題和摘要進行初篩，對初步納入的研究進一步進行全文閱讀和篩選。對最終符合納入標準的相關文獻進行資料提取。提取信息：第一作者和通訊作者，發表文獻國家和年限，受試者人數、年齡、性別和抗結核藥物治療方案，鋅和／或維生素的服用劑量和隨訪時間；相關結局指標，如肺結核轉陰率和治療前后體質量、體質量指數、血紅蛋白、白蛋白、C反應蛋白和血沉的變化值。最后，進行相互核對，如有爭議，通過討論解決。

1．4 偏倚風險評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具對納入研究的質量進行評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果的完整性、選擇性報道研究結果和其他偏倚來源[9]。

1．5 統計學處理

采用Stata 14．0統計學軟件分析。運用 Q檢驗和 I2檢驗進行異質性檢驗，P≤0．10和 I2＞50%為研究間存在顯著異質性。無異質性時，采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型。根據變量類型以相對危險度（RR）或加權均數差（WMD）及 95%置信區間（CI）為合并統計量進行分析。通過漏斗圖和Egger檢驗評估發表偏倚，并逐個剔除納入研究進行敏感性分析。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 文獻篩選流程及結果

共獲得文獻576篇，閱讀標題及摘要后排除548篇，剩余28篇進行全文閱讀分析。去除綜述及個案7篇，隊列研究6篇，未獲取全文2篇，未報道研究結果1篇，重復研究 1 篇，最終選取 11 篇文獻[4－8，10－15]進行 Meta分析。

2．2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價

11篇英文文獻多來自發展中國家，發表年限為2001年至2014年，共3 835例患者，試驗組2 014例，對照組1 821例。主要抗結核治療方案為2HRZE／4HR，隨訪時間2～8個月。其中5項研究試驗組的干預措施為單獨補充鋅，劑量為15～50 mg／d；10項研究試驗組的干預措施為鋅和維生素A聯合治療。7項研究對隨機原則、盲法和分配方案隱藏進行了較詳細的描述，且結果完整，無選擇性報道研究結果，文獻質量較高，判定為低風險。3項研究未對隨機分配和盲法方案進行描述，偏倚風險未知。1項研究采用單盲法，且試驗組和對照組組間相似性差異較大，判定為高風險，詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

2．3 Meta分析

肺結核痰涂片轉陰率：有8項（12組數據）共計1 939例報道。異質性檢驗顯示，研究間無顯著異質性（I2＝31．6% ，P ＝0．138），故采用固定效應模型。結果顯示，與對照組相比，對PTB患者補充鋅和／或維生素A能有效改善結核桿菌痰涂片轉陰率[RR＝1．06，95%CI（1．01-1．10），P ＝ 0．008]。進一步亞組分析發現，單獨給予鋅治療并不能提高PTB患者的轉陰率[RR＝1．04，95%CI（0．98-1．10）， P ＝0．217]，但鋅聯合維生素 A 能 有 效 改 善 轉 陰 率 [RR＝1．10，95%CI（1．01-1．20），P ＝ 0．030]。詳見圖 1。

圖1 PTB患者痰涂片轉陰率的森林圖

營養狀態相關指標：分別有5項、5項、3項和2項研究報道了體質量、體質量指數、上臂圍和肱三頭肌皮皺厚度等營養指標。異質性檢驗發現，體質量（I2＝80．1%， P ＝0．000）和上臂圍（I2＝88．0%，P ＝0．000）存在顯著異質性，采用隨機效應模型；體質量指數（I2＝0．0% ， P ＝0．966）和肱三頭肌皮皺厚度（I2＝0．0% ，P＝0．908）無顯著異質性，采用固定效應模型。與對照組相比，補充鋅和／或維生素A并不能改善PTB患者的體質量 [WMD ＝0．58，95%CI－0．07-1．23， P ＝0．080]、體質量指數[WMD ＝0．04，95%CI（ －0．09-0．17），P ＝0．57]、上臂圍[WMD ＝ － 0．34，95%CI（－ 1．09-1．23），P ＝0．380]和肱三頭肌皮皺厚度[WMD ＝0．10，95%CI（ －0．40-0．59），P ＝ 0．700]，見圖 2。

圖2 PTB患者體質量、體質量指數、上臂圍和肱三頭肌皮皺厚度變化的森林圖

血清學和炎性反應指標：有5篇和4篇文獻分別報道了鋅和維生素A對PTB患者血紅蛋白和血清白蛋白的影響。異質性檢驗發現，血紅蛋白（I2＝93．7%，P＝0．000）和血清白蛋白 （I2＝81．1% ，P ＝0．000）均存在顯著異質性，采用隨機效應模型。結果顯示，干預組的血紅蛋白[WMD ＝0．37，95%CI（ －0．74-1．47），P ＝0．510]和血漿白蛋白[WMD ＝ － 0．13，95%CI（ － 0．39-0．13），P＝0．330]變化值與對照組并無統計學差異，詳見圖3。異質性檢驗發現，C 反應蛋白（I2＝96．8% ，P ＝0．000）和血沉（I2＝94．8%，P ＝0．000）均存在異質性，采用隨機效應模型。結果顯示，與對照組相比，補充鋅和維生素A并不能顯著降低PTB患者的C反應蛋白[WMD＝0．17， 95%CI（ －6．16-6．50）， P ＝0．960] 和 血 沉[WMD ＝ 2．81， 95%CI（－ 0．53-6．15）， P ＝ 0．100]。詳見圖4。

圖3 PTB患者血紅蛋白和血清白蛋白變化的森林圖

圖4 PTB患者C反應蛋白和血沉變化的森林圖

2．4 發表偏倚和敏感性分析

本研究中僅對結核桿菌痰涂片轉陰率、體質量、體質量指數和血紅蛋白進行了發表偏倚分析。漏斗圖顯示，結核桿菌痰涂片轉陰率和體質量的漏斗圖雙側不對稱，提示可能存在發表偏倚，但進一步Egger檢驗發現二者均無發表偏倚（P ＝0．05，0．19）。此外，體質量指數和血紅蛋白的漏斗圖雙側對稱，Egger檢驗也并未發現存在發表偏倚（P ＝ 0．06，0．59）。敏感性分析發現，剔除研究[7]后血紅蛋白的合并效應量以及剔除Karyadi研究[4]后C反應蛋白的合并效應量均發生了明顯改變，提示上述2項指標結果不穩定，需謹慎解讀。其余指標敏感性分析結果無明顯變化，提示結果具有較好的穩定性。

3 討論

營養狀態與人體自身免疫系統功能維持和炎性反應損傷密切相關[16]。研究發現，除蛋白質和能量缺乏以外，微量元素的缺乏可顯著增加罹患感染性疾病患者的發病率和死亡率[17]。營養不良在PTB患者中十分常見，早期研究已發現部分PTB患者血清中鋅元素和維生素A的濃度明顯低于健康人群[18]，國內外學者開始就關注鋅元素和維生素A在PTB患者中的作用。鋅參與了人體上百種反應酶的合成，并對維持細胞膜穩定性、調節體液免疫和細胞免疫發揮著重要作用[19]。而維生素A也與細菌在呼吸道上皮的黏附定植能力、巨噬細胞和NK細胞的活性以及IL－2和TNF－α等炎性因子的分泌密切相關。因此，對進行抗結核藥物治療的PTB患者補充鋅和維生素A，改善其微量元素缺乏狀態，可能使患者受益。

近年來，關于鋅和維生素A輔助治療PTB的臨床研究，逐漸增多，但彼此間仍然存在很大爭議。本研究中采用Meta分析方法對上述問題進行了綜合分析。結果發現，鋅和維生素A聯合使用可顯著提高PTB患者的痰涂片轉陰率，但單獨補充鋅元素并無顯著作用。鋅雖然可促進人體維生素A結合蛋白的合成，但PTB患者體內維生素A的絕對水平較低，因此單純的結合蛋白水平升高并不能使維生素A水平達到正常。相反，同時補充鋅和維生素A可以使二者在PTB患者體內迅速回升至正常水平，充分發揮其免疫調節和抗炎性反應作用，提高抗結核藥物治療的有效性[20]。

補充鋅和維生素A能否改善PTB患者的營養狀態，目前各臨床研究間也并未達成共識。研究[4－5]發現，鋅和維生素A可顯著改善PTB患者的體質量和上臂圍。但由于上述兩項研究開展較早，樣本量較小，隨訪時間較短，因此其研究結果可能存在一定偏倚，需進一步證實。遺憾的是隨后開展的多項大樣本研究均未發現以上獲益[8，14]。進一步對營養指標進行系統評價發現，與對照組相比，補充鋅和維生素A并未有效改善試驗組的體質量、體質量指數、上臂圍、肱三頭肌皮皺厚度、血紅蛋白水平和血清白蛋白，提示鋅和維生素A對改善PTB患者的整體營養狀態作用有限。由于PTB患者的營養不良包括蛋白、脂肪、能量和微量元素等多方面的異常，因此單獨改善其部分微量元素異常可能很難在較短時間內對PTB患者的整體營養狀態帶來較大改觀。

C反應蛋白和血沉是評價PTB患者炎性反應程度的重要指標。部分研究發現，與對照組相比，鋅和維生素A可有效降低PTB患者的C反應蛋白和血沉，提示該輔助治療方案可能有助于改PTB善患者的炎性反應水平[4，8]。但本研究結果顯示，鋅和維生素A并未顯著降低C反應蛋白和血沉水平，對改善PTB患者的炎性反應作用有限。但值得注意的是，本研究中敏感性分析發現C反應蛋白的結果不穩定，因此解讀需謹慎。鋅和維生素A能否改善PTB患者的炎性水平還需進一步探討。

綜上所述，盡管對常規進行抗結核藥物治療的PTB患者補充鋅和維生素A對其營養狀態和炎性反應的改善價值有限，但可顯著提高結核桿菌痰涂片轉陰率，提示補充鋅和維生素A可用于PTB的輔助治療。本研究的局限性在于納入研究數量相對較少、樣本量較小，部分數據不完整，少數指標敏感性分析提示結果不穩定，仍需后續研究跟進，需大樣本隨機對照試驗來加以證實。