貝伐珠單抗聯合吉西他濱治療晚期宮頸癌臨床療效研究

馮燕 肖琪琳

（1河南省鄭州市人民醫院 鄭州 450000；2河南省洛陽市中心醫院 洛陽 450001）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，全球每年被診斷為宮頸癌的患者近500萬人[1]。在腫瘤患者中，宮頸癌發生率位居第2位，其中鱗癌約占宮頸癌的80%，腺癌約占15%～18%[2]。有報道表明宮頸癌發生率呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者生命健康[3]。宮頸癌傳統治療手段包括手術切除及放化療，但晚期宮頸癌瘤體較大，且向組織器官浸潤、轉移，手術切除聯用化療不能完全控制腫瘤生長及病灶轉移，特別是針對晚期宮頸癌，單一的化療療效欠佳[4]。隨著對腫瘤細胞的進一步研究，人們對于宮頸癌治療的關注點向靶向聯合化療集中。有研究顯示靶向聯合化療治療宮頸癌安全、有效，已逐漸成為宮頸癌治療的一種趨勢[5]。貝伐珠單抗是一種抑制血管生長的分子靶向藥物，近年來常用于治療晚期宮頸癌。吉西他濱是常用化療藥物，可有效降低腫瘤患者的死亡風險。美國國立癌癥研究所曾將吉西他濱化療聯合靶向治療作為有高危因素宮頸癌的治療手段[6]。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合吉西他濱對晚期宮頸癌患者臨床療效、安全性及生活質量的影響，為臨床治療晚期宮頸癌提供一定的價值。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月～2017年9月我院收治的80例晚期宮頸癌患者為研究對象。納入標準：（1）均經B超、病理確診；（2）內分泌及凝血功能正常者；（3）非妊娠期、哺乳期者；（4）神志清楚，依從性良好者。排除標準：（1）合并心腦、肝腎及造血系統等嚴重損傷者；（2）過敏體質者；（3）嚴重精神疾病者；（4）不能嚴格遵醫囑者；（5）正在參加其他藥物臨床試驗而影響本次觀測結果者。80例患者按照治療方式不同分為對照組與觀察組，各40例。對照組年齡平均為（57.13±4.76）歲；病程平均為（2.65±0.59）年；大學及以上學歷6例，高中12例，初中14例，小學6例，文盲2例。觀察組年齡平均為（56.72±4.28）歲；病程平均為（2.92±0.16）年；大學及以上學歷7例，高中11例，初中13例，小學6例，文盲3例。兩組一般資料比較無差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 患者完善相關檢查后，對照組予吉西他濱（國藥準字H20030104）單藥治療，化療第1、8天靜滴1 000 mg/m2；觀察組在使用吉西他濱基礎上加貝伐珠單抗（國藥準字S20120069）治療，化療前1 d靜滴7.5 mg/kg，吉西他濱用法用量同對照組，3周1次為1個周期。兩組均治療4個周期。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：根據《實體瘤RECIST評價標準》，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD），總有效率（RR）為 CR加上PR，控制率（DCR）為CR加上PR再加上SD[7]。（2）安全性：包括白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、肝功能異常情況；不良反應：根據WHO毒副反應評價標準，按照程度分Ⅰ～Ⅴ級，Ⅲ級以上表明出現了嚴重的藥物不良反應。（3）生活質量評價：采用Spitzer指數，包括健康狀況、勞動能力、日常生活、精神狀況及親人照顧5個方面，每項0～10分，分數越高，生活質量預后越好。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計學處理。計量資料采用（±s）表示，行t檢驗；計數資料以%表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為62.5%、臨床控制率為90.0%，顯著高于對照組的37.5%和 57.5%（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組WBC、PLT及ALT比較 觀察組治療前后 WBC、ALT 比較無顯著差異（t=0.76、1.43，P＞0.05），觀察組治療前后PLT比較有顯著差異（t=5.92，P＜0.05）；對照組治療前后 PLT、ALT比較有顯著差異（t=4.85、3.29，P＜0.05），對照組治療前后WBC比較無顯著差異（t=0.85，P＞0.05）；觀察組ALT能治療后異常上升水平顯著低于對照組（t=5.62，P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組血WBC、PLT及肝功能比較（±s）

表2 兩組血WBC、PLT及肝功能比較（±s）

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2.3 兩組不良反應發生比較 觀察組的嚴重不良反應發生率為10.0%，顯著低于對照組的嚴重不良反應發生率40.0%，差異顯著有統計學意義（χ2=12.43，P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組不良反應發生比較[例（%）]

2.4 兩組Spitzer指數比較 治療前，兩組Spitzer指數無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組Spitzer指數均顯著高于治療前（P＜0.05），觀察組Spitzer指數顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組Spitzer指數比較（分，±s）

表4 兩組Spitzer指數比較（分，±s）

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3 討論

宮頸癌是一種婦科惡性腫瘤，是生長在宮頸管或子宮陰道部位的腫瘤，發病率僅次于乳腺癌，死亡率排名女性腫瘤第3位[8]。即使宮頸癌患者接受較為全面系統的治療后，仍有部分患者存在復發、轉移的可能，致該類患者因此而終結生命。宮頸癌的發病機制尚不十分清楚，多數學者發現它可能與早婚早育、性生活紊亂有關[9]。該病由于早期缺乏典型癥狀，就診時多已處中晚期，預后較差。目前晚期宮頸癌治療以化療為主，雖然能夠延長患者生存期，但預后較差。晚期宮頸癌患者如何選擇合適治療對延長生存期、提高生活質量意義重大。有研究認為腫瘤血管與宮頸癌產生、病變有密切關系，它為腫瘤生長提供了需要的血供，將營養運入，代謝產物運出，為腫瘤擴散及轉移提供了條件[10]。有學者應用抗血管內皮生長因子靶向藥物治療晚期宮頸癌，具體以腫瘤血管為靶點進行治療，結果發現在與腫瘤血管新生有關的因子中，VEGF最為顯著[11]。在正常組織中VEGF低表達，在腫瘤血管新生中呈現高表達，因而VEGF可作為治療晚期宮頸癌的理想靶點。基于此，貝伐珠單抗應運而生。

貝伐珠單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，靶向VEGF可有效抑制腫瘤血管的生成，機制如下：通過與血管內皮生長因子結合來抑制生物活性、內皮細胞分裂，從而增加對血管的通透性，使腫瘤缺血壞死，阻止腫瘤新生，減少新生血管，抑制腫瘤的生長和轉移[12]。此外，有研究發現貝伐珠單抗可以通過內皮細胞蛋白水解分解代謝，而不需要經過肝腎清除，毒副作用少，安全性高。有研究顯示貝伐珠單抗與吉西他濱聯合治療，能夠顯著提高療效，抑制腫瘤血管的形成。Burger RA等[13]研究表明，貝伐珠單抗治療復發性宮頸鱗癌有效，且耐受性好。但是貝伐珠單抗費用相對較高，如果患者本身缺乏一定的經濟基礎，通常很難負擔起此藥所需的費用。這就提醒臨床工作者在研究治療方案時，需要對患者的自身情況進行綜合考慮，建立個體化的方案，具體情況具體分析。

本研究發現：（1）觀察組總有效率為62.5%、臨床控制率為90.0%均顯著高于對照組的45.0%和57.5%，說明貝伐珠單抗聯合吉西他濱治療晚期宮頸腺癌患者療效優于單用吉西他濱化療，這可能和晚期宮頸癌局部浸潤范圍較大，對單純化療不敏感有關。單純化療用于治療亞臨床及微小的轉移灶療效不佳，然而這些病灶就成為化療后腫瘤再次擴散、轉移、復發的源泉。（2）觀察組治療前后WBC、ALT比較無顯著差異；觀察組治療前后PLT比較有顯著差異，對照組治療前后PLT、ALT比較有顯著差異，對照組治療前后WBC無顯著差異；觀察組ALT治療后異常上升顯著低于對照組，提示貝伐珠單抗聯合吉西他濱、單用吉西他濱抗癌均對患者PLT有不同程度的影響，但貝伐珠單抗聯合吉西他濱比單用吉西他濱對WBC、ALT影響小，安全性更好，表明貝伐珠單抗聯合吉西他濱治療晚期宮頸腺癌患者的毒副作用相對較小，安全性較高。（3）觀察組嚴重不良反應率為10.0%，顯著低于對照組的40.0%，兩組均有不良反應，但貝伐珠單抗聯合吉西他濱治療的患者出現Ⅲ級以上嚴重不良反應率明顯低于單藥吉西他濱治療者，表明貝伐珠單抗可有效減輕不良反應嚴重程度，不易加重毒副作用，與部分報道結果相一致[14～16]，這就說明本研究結果具有較高的合理性和可靠性，具有一定的參考價值。（4）治療后，兩組Spitzer指數均顯著高于治療前，觀察組治療后Spitzer指數顯著高于對照組，考慮是由于貝伐珠單抗能有效增加血管通透性，利于其他藥物吸收，促進殺傷腫瘤細胞作用，改善預后。單藥吉西他濱化療，預后不理想。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合吉西他濱治療晚期宮頸腺癌臨床療效優于吉西他濱單藥治療，且療效肯定，并發癥少、安全性較高，能有效提高患者生活質量。