中老年人群急性單發(fā)性創(chuàng)傷性顱腦損傷相關(guān)性凝血病的臨床分析

李力卓 何松柏 趙格晶娃

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科 國家老年疾病臨床研究中心，北京 100053；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽 110004;3.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院15級長學(xué)制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)(兒科)，北京 100053)

顱腦創(chuàng)傷后常出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能紊亂，發(fā)病率為30%～40%[1]，常常在創(chuàng)傷后引起血液的高凝或者低凝[2]，對患者造成二次損害，增加患者的病死率和病殘率[3]。顱腦損傷程度是創(chuàng)傷性凝血病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而不同類型的顱腦損傷也會(huì)引起相應(yīng)的凝血指標(biāo)的改變[1]。中老年人凝血功能常隨著年齡的增加呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[4]，然而中老年危重患者的凝血功能多表現(xiàn)為低凝[5]。針對中老年患者顱腦創(chuàng)傷性凝血病的變化特點(diǎn)和相關(guān)機(jī)制，國內(nèi)論述較少，筆者基于對單發(fā)性顱腦創(chuàng)傷患者臨床資料的相關(guān)分析，探討中老年患者顱腦創(chuàng)傷后凝血障礙的變化特點(diǎn)和病理機(jī)制，有助于指導(dǎo)中老年患者顱腦創(chuàng)傷性凝血病的診療，改善患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將收集于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的發(fā)病于2014年7月至2016年6月的144例急性單發(fā)性顱腦創(chuàng)傷患者的資料進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①必須明確為損傷為單發(fā)性顱腦損傷(頭部簡明損傷評分≥3分合并其他部位評分<3分的患者[6])；②須存在明確顱腦外傷史；③患者入院診療時(shí)尚處于損傷的急性期內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①傷后短時(shí)間內(nèi)給予大量補(bǔ)血、補(bǔ)液的患者；②傷后立即出現(xiàn)酸堿平衡紊亂的患者；③既往存在相關(guān)血液病病史或受傷前1周服用過抗凝藥物；④外傷前存在其他系統(tǒng)相關(guān)疾病如肝、腎功能障礙等；⑤其他影響患者凝血功能的因素。

按照1∶2的比例將144例患者配組分為中老年患者組和非中老年患者組，其中患者年齡≥50歲定義為中老年患者組，年齡在50歲以下者為非中老年患者組[7]。中老年患者組49人，平均年齡(59.29±7.63)歲。非中老年患者組95人，平均年齡(33.96±5.56)歲。男性患者116例，女性28例。其中重度損傷 62例[格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)3～8分]，中度28例(GCS 9～12分)，輕度54例(GCS 13～15分)。手術(shù)患者121例，非手術(shù)患者23例，其中手術(shù)患者術(shù)中出血量<400 mL者92例，出血量400～800 mL者21例，超過800 mL者8例。顱腦創(chuàng)傷后急性期內(nèi)出現(xiàn)凝血異常的患者50例，發(fā)病率為34.72%，基本與文獻(xiàn)報(bào)道[1]相吻合，其中出現(xiàn)單個(gè)凝血指標(biāo)異常者31例，同時(shí)伴多個(gè)凝血指標(biāo)異常者19例。

1.2 方法

1)檢測方法：所有患者均采集受傷后 3 d內(nèi)空腹外周靜脈血，離心血漿后檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)，血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PC)等相關(guān)凝血指標(biāo)。

2)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有凝血指標(biāo)均以本院檢驗(yàn)科提供的參考值作為檢測標(biāo)準(zhǔn)，超過或低于凝血指標(biāo)參考值范圍即認(rèn)定為凝血異常，其中PT和APTT分別以超過參考值上限3s和10s判定為凝血障礙。參考值范圍：PT 11.0～14.3s，INR 0.82～1.15，APTT 31.5～43.5s，F(xiàn)g 2.00～4.00g/L，PC(100～300) ×109/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)n(%)表示，組間比較用Pearsonχ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中老年和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病率

創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生在中老年患者和非中老年患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，χ2=4.11 )，詳見表1。由分析可見中老年患者在顱腦創(chuàng)傷后相比于非中老年患者而言更容易出現(xiàn)凝血功能的異常。

2.2 中老年和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后與相關(guān)凝血指標(biāo)的關(guān)系

2.2.1 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PT、INR、APTT、Fg異常的發(fā)生率

PT、INR、APTT、Fg異常在中老年患者和非中老年患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。說明PT、INR、APTT、Fg異常并非是決定中老年和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病率差異的主要因素。

2.2.2 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PC異常的發(fā)生率

在中老年患者和非中老年患者中，PC異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，χ2=4.68)。詳見表3。說明中老年患者在急性顱腦損傷后更容易出現(xiàn)PC異常，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能的障礙。

表1 中老年患者與非中老年患者顱腦創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)病率Tab.1 Incidence of craniocerebral traumatic coagulation in the two group n(%)

表2 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PT、INR、APTT、Fg異常的發(fā)生率Tab.2 Incidence of PT，INR，APTT and Fg abnormalities in the two groupafter acute craniocerebral trauma n(%)

表3 中老年患者和非中老年患者急性顱腦創(chuàng)傷后PC異常的發(fā)生率Tab.3 Incidence of PC abnormalities in the two groupafter acute craniocerebral trauma n(%)

3 討論

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩部分，其中，繼發(fā)性損傷主要指TBI后出現(xiàn)腦水腫、腦缺血、進(jìn)展性出血損傷(progressive hemorrhagic injury,PHI)等。具有PHI的顱腦損傷患者預(yù)后更差，文獻(xiàn)[8]報(bào)道PHI患者病死率約為20%。

丁軍等[9]研究發(fā)現(xiàn)，年齡和凝血功能異常是PHI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。正常生理狀態(tài)下，隨著年齡的增長，中老年人的凝血功能多呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，一方面中老年人體內(nèi)蛋白C系統(tǒng)抗凝能力下降，血漿中V因子和Ⅶ因子活性升高，對凝血酶的滅活不足[10]；同時(shí)隨著年齡的增加，組織型纖溶酶原激活物(tissue abnormal plasminogen activator,t-PA)和纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activitor inhibitor, PAI)活性明顯增加，纖溶酶的活性被抑制，引起凝血和抗凝系統(tǒng)的紊亂[11]。另一方面，中老年人血管內(nèi)膜合成前列環(huán)素(prostaglandin I2,PGI2)的能力下降，致使PGI2/血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)比值下調(diào)，易引起血小板的聚集和黏附[12]。此外，在老年人體內(nèi)，血小板磷脂代謝異常和環(huán)氧化酶活性增強(qiáng)均可引起血小板集聚功能的亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓的形成[13]。

然而，在中老年急性顱腦損傷患者中，其凝血功能則多呈現(xiàn)低凝狀態(tài)，損傷引起腦組織和毛細(xì)血管內(nèi)組織因子大量釋放，外源性凝血途徑被過度激活，造成凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)的失衡[14]。隨著外傷激活外源性凝血系統(tǒng)，機(jī)體的促凝作用被進(jìn)一步增強(qiáng)，抗凝作用和纖溶作用明顯減弱，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能持續(xù)處于高凝狀態(tài)。伴隨疾病的進(jìn)展，大量凝血因子和血小板被消耗，中老年患者外傷后很快呈現(xiàn)先高凝后低凝的出血傾向，甚至誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)。因此在中老年顱腦外傷性凝血病的發(fā)病過程中，主要表現(xiàn)為過度消耗的凝血功能障礙。在本研究結(jié)果中PT、INR、APTT、Fg的異常在中老年患者和非中老年患者中差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而血小板異常則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明相對于凝血因子的過度消耗，血小板的異常在中老年患者顱腦外傷性凝血病中發(fā)揮主要作用。

Schnüriger等[15]研究表明TBI患者常伴有血小板減少，若血小板計(jì)數(shù)值<100 000/mm3則死亡風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到90%，血小板計(jì)數(shù)值<175 000/mm3是TBI出現(xiàn)進(jìn)展性出血損傷的重要危險(xiǎn)信號，血小板減少與TBI后進(jìn)展性出血相關(guān)，是TBI病死率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素。正常情況下，隨著年齡的增長，血小板數(shù)量呈現(xiàn)出減少的趨勢，而集聚和黏附的功能則表現(xiàn)為亢進(jìn)的狀態(tài)。而在中老年顱腦外傷的患者中，血小板的數(shù)量和功能相較于非中老年患者均被進(jìn)一步抑制。血小板數(shù)量的減少不僅僅在于凝血啟動(dòng)過程中血小板的過度消耗，同時(shí)外傷后各種炎性反應(yīng)因子和骨髓抑制也是引起血小板數(shù)量減少的相關(guān)因素[4]。而血小板功能的減退主要與以下因素有關(guān)：(1)外傷后環(huán)氧化酶的活性減弱，TXA2的合成與釋放被抑制，血小板集聚功能下降[16]；(2)顱腦外傷后促進(jìn)相關(guān)神經(jīng)體液因子的釋放，引起血小板黏附、集聚功能的減退[17]。

中老年患者顱腦外傷性凝血病主要是由凝血因子和血小板過度消耗引起的凝血功能障礙，其本質(zhì)在于促凝、抗凝和纖溶三大系統(tǒng)的失衡。血小板數(shù)量和功能的明顯減退是中老年患者顱腦外傷性凝血病的突出特點(diǎn)，對于指導(dǎo)該類患者的診療及判斷預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值。研究提示針對中老年顱腦外傷患者，在糾正凝血障礙的過程中，輸注含有適量血小板的血液制品，有助于改善患者的病情和預(yù)后。