伴有潰瘍出血的胃間質瘤的臨床與病理特征分析

劉春濤 吳詠冬 王擁軍 李 鵬 張澍田

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心 北京市消化疾病中心, 北京 100050)

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是最常見的間葉組織來源的胃腸道上皮下腫瘤，起源于Cajal間質細胞，可發生于消化道的任何部位，其中最多見于胃 (60%～70%)，大部分來源于固有肌層，少數來源于黏膜肌層[1]。其臨床表現和生物學行為可以表現為良性、潛在惡性至高度惡性，這也決定了對患者的治療方式及其預后。GIST患者的常見臨床癥狀包括腹痛、腹脹、腹部包塊、梗阻、出血等等，大多為非特異性癥狀。腫瘤浸潤消化道黏膜層可以導致潰瘍形成，進而發生消化道出血，根據出血速度快慢，臨床可表現為嘔血、黑便或便血等。有研究[2]提示伴有潰瘍形成與GIST的惡性風險相關，而消化道出血是GIST患者預后差的獨立危險因素。因此，分析伴有潰瘍出血的胃間質瘤病例的臨床與病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月至2017年12月首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內鏡中心共診斷24例伴有潰瘍出血的胃間質瘤患者，其中21例進行急診或擇期外科手術，3例因高齡、伴發疾病、伴有多發轉移等原因接受姑息治療。對21例手術患者的臨床病理資料進行回顧性分析。男性14例，女性7例，年齡34～79歲(中位數為55歲)，均因上消化道出血入院。同時收集本院同期經胃鏡及超聲胃鏡診斷的619例不伴有潰瘍出血的胃間質瘤作為對照。

1.2 診斷標準

①經胃鏡及超聲內鏡檢查發現胃間質瘤伴有潰瘍出血；②經手術病理及免疫組織化學檢查證實為胃間質瘤。參照改良版的美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)危險度分級系統及《中國胃腸間質瘤診斷治療共識》[3]，根據腫瘤大小、部位、核分裂象及腫瘤是否破裂，對其進行危險度分級，分為極低危、低危、中危及高危4級。

2 結果

2.1 主要臨床表現

所有患者均因上消化道出血入院。21例患者中15例表現為間斷黑便，6例表現為突發嘔血。血紅蛋白56～82 g/L, 平均67.2 g/L，6例患者需接受輸紅細胞治療。

2.2 胃鏡及超聲內鏡檢查結果

所有患者均接受胃鏡及超聲內鏡檢查。胃鏡檢查可見胃內黏膜下隆起腫物，腫物表面有潰瘍，可見活動性出血、裸露血管或覆血痂(圖1A)。病變部位包括胃底(11例)、胃體(8例)、賁門(1例)、胃竇(1例)。超聲內鏡檢查示19例病變均起源于固有肌層，另2例因病變過大超過超聲探查范圍。所有病變均呈低回聲，內部回聲不均勻，其中6例伴有液性暗區，4例有高回聲影(圖1B)。對照組中，胃鏡檢查可見胃內黏膜下隆起腫物，表面黏膜光滑，無潰瘍、出血。超聲內鏡檢查示病變呈低回聲，均起源于固有肌層。腫瘤大小0.3～7 cm，其中5 cm以上的腫瘤為12例(1.9%)。

圖1 伴有潰瘍出血的胃間質瘤的內鏡及病理結果Fig.1 Endoscopic and pathologic images of ulcerative gastrointestinal stromal tumor with hemorrhage

A:Gastroscopy showed a submucosal protuberant lesion at the fundus, with ulceration in the center. There were osmotic blood and white moss on the bottom of the ulcer;B:EUS showed that a hypoechoicheterogeneous lesion originated from the muscularis propria;C:Pathologic image of HE staining(100×);D,E,F: the immunohistochemical staining images of CD117, DOG1, and CD34, respectively(100×).

2.3 術后病理及免疫組織化學檢查結果

所有伴有潰瘍出血的胃間質瘤患者均行手術治療，術后均常規進行病理檢查并進行免疫組化染色，患者的臨床病理參數見表1。20例腫瘤由梭形細胞構成， 1例由梭形細胞及上皮樣細胞混合構成。腫瘤大小3～18 cm(平均6.8 cm)，其中5 cm以上的腫瘤為15例(71.4%，95%CI: 48～89)。免疫組織化學檢查示GIST的特異標志物CD117和DOG1均呈100%陽性，CD34有20例陽性(95.2%)，詳見圖1C～F。核分裂象有9例(42.9%)超過5個/50 HPF，有5例(23.8%)超過10個/50HPF。反映細胞增生情況的Ki-67有14例(66.7%)超過5%，有9例(42.9%)超過10%，提示細胞增生活躍。根據改良版的NIH危險度分級系統進行分級，有17例(81%)屬于中高危級，提示腫瘤惡性程度高。術中發現有3例(14.3%)患者出現腫瘤轉移，分別為肝轉移及腹腔內種植轉移。

表1 伴有潰瘍出血的胃間質瘤的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of ulcerativegastrointestinal stromal tumor with hemorrhage

3 討論

胃腸間質瘤大約70%的患者會出現臨床癥狀，包括腹痛、腹脹、腹部包塊、梗阻、出血等等，大多缺乏特異性，其臨床癥狀取決于腫瘤的位置、大小及生長方式[4]。據報道[5-6]，23%～33%的胃腸間質瘤會發生消化道出血，臨床可表現為嘔血、黑便或便血、缺鐵性貧血等。其發生原因與其他胃惡性腫瘤所致出血相似，為腫瘤生長浸潤消化道黏膜層導致潰瘍形成，進而引起血管破損所致。但由于胃間質瘤質地更脆，血供更豐富，因此其出血概率比其他腫瘤更高。

胃鏡和超聲內鏡檢查是胃間質瘤常用的檢查方式，有助于明確胃間質瘤及消化道出血的診斷，并可用于術前評估病變的惡性風險。胃鏡下可見黏膜下隆起性腫物，呈半球形、梭形或不規則形，質地堅實，表面黏膜形態正常。如合并潰瘍出血，則可表現為活動性出血、裸露血管或被覆血痂。內鏡下腫瘤較大(>3 cm)或邊界不規則往往提示惡性風險高。在本研究中，所有合并潰瘍出血的胃間質瘤大小均>3 cm，其中15例(71.4%)腫瘤大小超過5 cm，而在不伴有潰瘍出血的胃間質瘤患者中僅有1.9%(12/619)的腫瘤大小超過5 cm，提示伴有潰瘍出血的胃間質瘤體積較大。來自中國醫科大學的一項研究[2]納入了178例直徑大于2 cm的胃腸間質瘤患者，在伴有出血的間質瘤中直徑≥5 cm的比例顯著高于不伴有出血的間質瘤(80.9%vs32.7%，P<0.001)。胃腸間質瘤在超聲內鏡下表現為低回聲、均質的腫物，大多起源于固有肌層，少數起源于黏膜下層。有文獻[7-8]報道，腫瘤表面潰瘍形成、內部回聲不均勻、囊性區、高回聲影等特點可能與腫瘤的惡性風險相關。在本研究中，超聲內鏡檢查示19例病變起源于固有肌層，另2例因病變過大超過超聲探查范圍。所有病變均呈低回聲，內部回聲不均勻，其中6例伴有液性暗區，4例有高回聲影，這些特點可能提示腫瘤的惡性風險。

由于胃腸間質瘤位于黏膜上皮下，內鏡下活檢往往無法取到腫瘤組織，深挖活檢雖然可以取到組織，但可能引起腫瘤的破潰、出血以及增加腫瘤播散的危險性，因此應該慎行，目前僅用于需要術前進行新輔助化學藥物治療的患者。超聲內鏡引導下細針穿刺(Endoscopic Ultrasound Fine Needle Aspiration，EUS-FNA)是最常用的黏膜下腫物活檢方式，可以用于病理及免疫組織化學檢查，對于胃腸間質瘤的診斷率達46%～93%[9]。但EUS-FNA所獲取的組織不能精確評估核分裂象，不足以用于判斷腫瘤風險高低。因此，胃間質瘤的惡性風險仍需外科術后病理進行評估。組織學上，胃腸間質瘤可由梭形細胞(70%)、上皮樣細胞(20%)，或二者混合(10%)構成[10]。CD117、DOG1和CD34是常用的胃腸間質瘤免疫組織化學標志物，有助于其診斷，但這些標志物與間質瘤出血及預后的關系尚不明確。大約94%～98%的胃腸間質瘤CD117陽性，提示存在c-酪氨酸激酶受體[3]。在CD117陰性的胃腸間質瘤以及CD117陽性的其他間葉組織來源的腫瘤，如黑色素瘤、肉瘤等，DOG1有助于鑒別診斷。CD34是血管內皮細胞標志物，在多數梭形細胞間質瘤中表達，提示腫瘤血供豐富[3]。在本研究中，20例腫瘤由梭形細胞構成，僅有1例由梭形細胞及上皮樣細胞混合構成。CD117和DOG1均呈100%陽性，CD34有20例陽性(95.2%)。

無論是否合并消化道出血，胃腸間質瘤的治療均首選外科手術。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推薦[11]，對于腫瘤>2 cm或具有高風險特征的較小病變(腫瘤邊界不規則、有囊性區、潰瘍、高回聲影、內部不均質等)進行切除。手術方式包括腹腔鏡手術以及傳統開腹手術，前者創傷小，近期合并癥少，推薦用于<5 cm的胃間質瘤；后者具有較高的R0切除率，可用于較大的腫瘤切除，目前仍是胃間質瘤主流的手術方式[12]。伴有潰瘍出血的胃間質瘤一般較大，本研究中15例(71.4%)腫瘤大小超過5 cm，腫瘤發生破裂、播散的風險較高，因此推薦外科手術切除。胃腸間質瘤的轉移方式最常見的是肝轉移和種植轉移，很少發生淋巴結轉移，因此不必常規進行淋巴結清掃。在本研究中，有3例(14.3%)患者出現腫瘤轉移，分別為肝轉移及腹腔內種植轉移，沒有淋巴結轉移發生。近年來，隨著內鏡技術的發展，內鏡下黏膜下層剝離術、內鏡下黏膜下層隧道法切除術、內鏡下全層切除術等內鏡術式開始用于胃間質瘤的治療，這些術式創傷小、其短期療效和安全性好，但僅限于切除較小的腫瘤(<3～5 cm)[13-15]。而且由于腫瘤破裂、播散等風險較高，長期復發率不明，其臨床應用尚需要進一步研究。

胃腸間質瘤切除后應根據腫瘤大小、核分裂象及腫瘤部位對其危險度進行分級，進行評估轉移風險及預后。對于中高危患者，其轉移率或腫瘤相關死亡風險可達12%～86%[11]，故推薦術后進行腹、盆腔增強CT或MRI 掃描作為常規隨訪項目，必要時行PET-CT 掃描。在本研究中，21例患者中有17例(81%)屬于中高危級，提示發生潰瘍出血可作為胃間質瘤危險度的預測指標。

總之，伴有潰瘍出血的胃間質瘤一般較大、危險度較高，需盡早行外科手術治療。胃鏡及超聲內鏡檢查可以作為術前評估的常規手段。術后應根據腫瘤大小、核分裂象及腫瘤部位對其危險度進行精確分級。對于中高危級患者，需加強隨訪，及早發現轉移病灶。