桂枝茯苓湯辨證加味對晚期宮頸癌化學藥物治療患者的增效減毒作用

常忠蓮 盛曉濱 石新蘭 韋 薇

(1.首都醫科大學石景山教學醫院北京市石景山醫院中醫科，北京 100043；2.首都醫科大學石景山教學醫院北京市石景山醫院婦科， 北京 100043； 3.首都醫科大學石景山教學醫院北京市石景山醫院病理科，北京 100043)

宮頸癌是女性生殖道常見惡性腫瘤，具有較高的發病率及病死率，近年來，其發病年齡呈逐漸年輕化趨勢[1]。晚期宮頸癌患者常喪失手術機會，化學藥物治療(以下簡稱化療)是其主要的治療方法之一。紫杉醇+順鉑(taxinol plus platinum， TP)方案是晚期宮頸癌患者一種重要的化療方案，其中紫杉醇為廣譜抗腫瘤藥物，能夠增強順鉑抗腫瘤作用，對改善患者臨床癥狀，控制腫瘤生長，延長生存時間具有一定效果，但其作用有限，常導致多種不良反應發生，如骨髓抑制、腹痛、腹瀉、惡心嘔吐等[2]。近年來，臨床實踐與實驗研究[3-4]顯示，扶本固元、補益氣血類中醫藥與化療聯合應用可明顯減輕化療不良反應，改善身體狀況，提高患者對化療的耐受性。桂枝茯苓丸出自《金匱要略婦人妊娠病脈證并治第二十 》[5]，具有活血、化瘀、消癥的作用，臨床使用多由丸劑改為湯劑。有研究[6]表明，其在乳腺癌等腫瘤治療中取得一定效果，但關于其對晚期宮頸癌的作用研究尚少，且患者在化療時常表現出不同的證候類型，需辨證論治。鑒于此，本研究特將84例晚期宮頸癌患者數字表法隨機分為單一組及聯合組，并進行對照試驗，以探討桂枝茯苓湯辨證加味對此類患者的作用，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取首都醫科大學石景山教學醫院北京石景山醫院2015年2月至2017年3月收治的晚期宮頸癌患者84例，利用數字表法隨機將其分為單一組及聯合組，各42例。其中，單一組年齡30～67歲，平均年齡(48.25±10.13)歲，體質量指數(body mass index， BMI)平均(21.15±0.31)kg·m-2；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期17例；病理分型：鱗癌31例，腺癌9例，腺鱗癌2例，肺轉移5例，骨轉移4例，淋巴結轉移21例，其他17例。聯合組年齡32～68歲，平均年齡(48.75±10.24)歲，BMI平均(21.41±0.20)kg·m-2；臨床分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期16例；病理分型：鱗癌30例，腺癌8例，腺鱗癌4例，肺轉移6例，骨轉移3例，淋巴結轉移22例，其他16例。兩組患者臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：均符合宮頸癌診斷標準[7]，經病理學檢查證實，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，生存質量評分≥60分，預計生存期>3個月，患者化療耐受，并獲得患者及家屬知情同意。

排除標準：其他原發性惡性腫瘤者，哺乳期患者及孕婦，伴有嚴重肝腎功能障礙、心血管疾病及造血系統疾病、精神疾病、藥物過敏、原發性免疫疾病和局部或全身感染者。

1.2 方法

1.2.1 單一組給予TP化療方案治療

第1天，靜脈滴注紫杉醇150 mg/m2(南開允公藥業有限公司：25 mL，150 mg，國藥準字H20067038)，持續靜脈滴注3 h；第2天，靜脈滴注順鉑75 mg/m2(江蘇豪森藥業股份有限公司，6 mL:20 mg，國藥準字H20040813)。每4周1次，共重復3次。

1.2.2 聯合組在單一組基礎上給予桂枝茯苓湯辨證加味治療

藥物組方：桂枝10 g、茯苓15 g、桃仁15 g、赤芍15 g、牡丹皮15 g、莪術10 g、三棱10 g、鱉甲10 g、黃芪30 g、甘草6 g，腹痛明顯者，加延胡索12 g、炒白芍20 g，發熱者加黃芩12 g、柴胡15 g，脾虛者加白術10 g、黨參10 g、山藥12 g，口干、手足心熱等陰虛內熱者加五味子9 g、地骨皮10 g、生地黃12 g，痰濕者加薏苡仁12 g、石菖蒲10 g等，肝郁者加柴胡15 g、川楝子9 g、王不留行6 g、麥芽9 g，腎陽虛者加菟絲子15 g、仙茅10 g、仙靈脾10 g。以上諸藥水煎服，取汁400 mL，分2次服，早晚各1次，每日1劑。4周為1個療程，共計3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察兩組臨床療效

根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)制定的腫瘤療效標準[8]進行評定，分為完全緩解(complete remission， CR)、部分緩解(partial remission， PR)、穩定(stable disease， SD)和進展(progression disease， PD)，其中腫瘤完全消失并持續4周以上為CR，腫塊縮小>50%并持續4周且無新生病灶出現為PR，腫塊縮小≤50%或腫塊增大≤25%且無新生病灶出現為SD，腫塊增大>25%或有新生病灶出現為PD，臨床獲益率(clinical benefit rate， CBR)=(CR+PR)人數/總人數×100%。

1.3.2 觀察兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況

均于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，采用散射比濁法測定血清IgG、IgA及IgM含量；

1.3.3 觀察兩組治療前后血清T淋巴細胞亞群變化

均于治療前后采集靜脈血，采用流式細胞術檢測血清CD3+、CD4+、CD8+含量，并計算CD4+/CD8+值；

1.3.4 觀察兩組不良反應發生情況

根據WHO制定的抗癌藥物不良反應分級標準[8]進行評判，常將毒性反應分為0～Ⅳ級，對骨髓抑制、直腸刺激反應、皮膚反應、膀胱刺激等進行評定。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效等級分布比較差異有統計學意義(P<0.05)，且聯合組CBR明顯高于單一組(P<0.05)，詳見表1。

2.2 兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況比較

單一組治療后血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，但聯合組治療前后血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM含量差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組治療前后的差值差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表1 兩組臨床療效對比Tab.1 Comparision of two groups clinical effect n(%)

CR:complete remission;PR: partial remission;SD:stable disease;PD:progression disease;CBR:clinical benefit rate.

表2 兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況對比Tab.2 Changes of the serum immunoglobulin of the two groupsbefore and after treatment

表2 兩組治療前后血清免疫球蛋白變化情況對比Tab.2 Changes of the serum immunoglobulin of the two groupsbefore and after treatment

GroupsNumberof casesIgGBeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group426.42±0.456.54±0.41-0.12±0.431.2770.205Single group426.35±0.475.32±0.371.03±0.4311.1590.000t0.69714.316-12.2557--P0.4880.0000.0000--GroupsNumberof casesIgABeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group421.21±0.341.25±0.33-0.04±0.340.5470.586Single group421.23±0.310.98±0.290.25±0.303.8170.000t0.2823.983-4.1449--P0.7790.0000.0001--GroupsNumberof casesIgMBeforeAfterDifference of before and aftertPCombined group421.15±0.281.17±0.32-0.02±0.300.3050.761Single group421.19±0.220.93±0.250.26±0.245.0600.000t0.7283.830-4.7232--P0.4690.0000.0000--

2.3 兩組治療前后血清T淋巴細胞亞群變化情況比較

單一組治療后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，CD8+高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，但聯合組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療前后的改變量差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

聯合組骨髓抑制、直腸刺激反應、皮膚反應及膀胱刺激反應發生率均低于單一組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表4。

表3 兩組治療前后血清T淋巴細胞亞群變化情況對比Tab.3 Comparison of changes of T lymphocyte subsets of the two groups before and after treatment

表4 兩組不良反應發生情況對比Tab.4 Comparison of the occurence of toxic and side reactions of the two groups n (%)

3 討論

宮頸癌是婦科常見的一種惡性腫瘤，病毒感染、病原體感染、性生活、分娩等均可引發宮頸癌?；熾m對緩解晚期宮頸癌患者的臨床表現、抑制腫瘤生長、延長生存期具有一定效果，但亦可導致患者出現各種不良反應，使患者免疫功能降低，耐受性變差，從而中斷治療，影響預后[9-10]，因此，需在化療過程中配合使用輔助藥物，以減輕不良反應，增強療效[11]。隨著中醫學的不斷發展，中藥逐漸廣泛應用于晚期宮頸癌的治療中，并取得較好效果。

本研究結果顯示，聯合組CBR高于單一組(P<0.05)，提示桂枝茯苓湯辨證加味可顯著提高晚期宮頸癌化療患者的臨床療效。TP方案是晚期宮頸癌患者重要的化療方案之一，其中順鉑是宮頸癌化療的基礎用藥，作用強，可與多種抗腫瘤藥物協同使用，紫杉醇作為廣譜抗腫瘤藥物，與順鉑聯合應用可增強抗腫瘤效果，對緩解腫瘤進展及復發有一定作用，但患者可在治療過程中產生耐藥性，從而降低藥物對腫瘤的抑制作用[12]；在祖國醫學中，宮頸癌屬于“癥瘕”、“崩漏”“陰瘡”、“帶下病”等范疇[13]。外邪入侵、情志不遂及臟腑氣血失調，導致氣血運行受阻、氣機郁滯，日積月累，發生癥瘕，或飲食不節、痰瘀互結而致癌變。有研究[14]顯示，在晚期卵巢癌患者治療中，桂枝茯苓丸加減與西藥配合使用，聯合應用組的臨床總有效率明顯高于單純西藥組。桂枝茯苓湯由桂枝、茯苓、桃仁、赤芍及牡丹皮組成，其中桂枝溫經通脈，茯苓滲濕利水，桃仁、赤芍及牡丹皮活血化瘀，在治療過程中加入莪術、三棱、鱉甲、黃芪、甘草、加強活血化瘀、消癥散結的功能，并具有補益氣血的作用，且根據晚期宮頸癌患者癥候類型的不同，在基礎方上進行辨證加味，如延胡索、炒白芍理氣止痛，黃芩、柴胡清熱，白術、黨參、山藥健脾和胃，五味子、地骨皮、生地黃清虛熱，薏苡仁、石菖蒲燥濕化痰，柴胡、川楝子、王不留行、麥芽疏肝理氣，菟絲子、仙茅、仙靈脾溫陽補腎等，有利于改善臨床表現，減輕患者痛苦?，F代藥理學研究[15-16]證實，桂枝中桂皮醛及茯苓菌核中茯苓聚糖均有抗腫瘤功能，且莪術中有效成分莪術油及三棱中黃酮類成分有抑制腫瘤細胞增生、誘導腫瘤細胞凋亡的作用，鱉甲有效成分鱉甲多糖可抑制腫瘤生長，以上諸藥合用，可明顯增強抗腫瘤作用。因此，桂枝茯苓湯辨證加味應用于晚期宮頸癌化療患者，可顯著增強抗腫瘤效果。

本研究結果還顯示，聯合組治療后血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于單一組(P<0.05)，CD8+明顯低于單一組(P<0.05)，提示桂枝茯苓湯辨證加味可顯著減輕晚期宮頸癌化療患者的免疫功能損害。有研究[17]表明，腫瘤的發生、發展與治療均和免疫抑制及免疫缺陷有關。免疫球蛋白包括IgG、IgA及IgM等，是重要的免疫效應分子，參與體液免疫，在抗腫瘤、抗感染及免疫監視中發揮重要作用；T淋巴細胞亞群包括CD3+、CD4+及CD8+等，具有免疫調控及維持免疫穩定的作用，機體免疫功能失調可導致免疫因子對突變細胞識別及殺傷的能力減弱，使病情加重。有研究[18]顯示，在常規西醫治療的基礎上，對子宮肌瘤患者給予桂枝茯苓膠囊聯合治療，其免疫功能顯著增強。桂枝茯苓湯辨證加味中桂枝通陽化氣，茯苓健脾和胃，黃芪補益氣血，甘草健脾益氣，增加益氣扶正之功效，且現代藥理學研究[19-20]證實，桂枝有效成分桂皮醛及茯苓有效成分茯苓酸可促進T淋巴細胞增生轉化、調節細胞免疫，黃芪有效成分黃芪多糖有顯著的免疫增強功效，以上諸藥合用，可增強免疫功能。因此，桂枝茯苓湯辨證加味應用于晚期宮頸癌化療患者，可減輕化療引起的免疫功能損害。

此外，本研究結果顯示，聯合組骨髓抑制、直腸刺激反應、皮膚反應及膀胱刺激反應發生率均明顯低于單一組(P<0.05)，提示桂枝茯苓湯辨證加味可顯著減少晚期宮頸癌化療患者的不良反應?；熕幬飳M織正常細胞和腫瘤細胞無選擇性，在殺滅癌細胞的同時也可損傷人體正常細胞，從而引起全身或局部不良反應，給患者帶來痛苦，影響患者預后。有研究[21]表明，桂枝茯苓丸可減輕裸鼠上皮性卵巢癌炎性反應。另現代藥理學研究[22-23]證實，桂枝種桂皮醛具有鎮痛、解熱、促進腸運動的作用，茯苓中茯苓聚糖有降胃酸、保護肝臟、回升白細胞的作用，黃芪有效成分黃芪總苷可減輕腎損害、促進骨髓造血、減輕炎性反應，甘草有效成分甘草酸有解毒、抗炎、抗過敏作用，以上諸藥合用，可增強機體抵抗力，減輕不良反應。因此，桂枝茯苓湯辨證加味可減少晚期宮頸癌患者的不良反應。

綜上，桂枝茯苓湯辨證加味可顯著提高晚期宮頸癌化療患者的臨床療效，維持免疫功能穩定，并可減少不良反應。但本研究尚缺少桂枝茯苓湯辨證加味對晚期宮頸癌化療患者遠期療效的分析，下一步需加深對遠期預后的探討，為臨床治療提供理論依據。