骨科手術患者繼發術后認知功能障礙的危險因素研究

周松杰姜躍國蔡萬松 張 斌 莊云強

作者單位：1浙江省寧波市奉化區人民醫院骨科（寧波315500）；2浙江省寧波市第六醫院骨科（寧波315040）

當前骨科手術具有無菌要求高、體位擺放繁多、器械種類復雜、手術耗時長、異物植入、毗鄰組織多、創傷性大的特點[1-2]。隨著骨科手術適應范圍不斷拓展，對患者循環、呼吸、內分泌和免疫系統功能均產生不同程度影響，甚至影響患者的心理功能[3]。其中，骨科手術所繼發的術后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）近年來屢見不鮮[3-4]。POCD為急性發作的精神紊亂綜合征，概念涵蓋術后出現的人格、社交、認知、生活能力退化，典型臨床表現為焦慮、人格改變、記憶受損、定向及感知障礙。POCD若得不到及時有效的干預，極易進展為各型癡呆[3，5]，危害患者健康，給社會帶來沉重負擔。當前臨床普遍認為器官儲備功能降低、手術創傷、麻醉打擊、術后疼痛應激為骨科手術繼發POCD的潛在誘因。本研究盡可能完善骨科手術患者圍手術期的相關臨床資料，以獲取繼發POCD的影響因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續性納入寧波市奉化區人民醫院2015年2月—2017年5月期間收治的骨科手術患者413例為觀察隊列，男289例，女124例；平均年齡（48.56±11.56）歲。本研究符合《赫爾辛基宣言》及中國臨床試驗研究的相關法規，并由醫院醫學倫理委員會批準；所有納入研究隊列的骨科手術患者均由本人或授權家屬于初診時簽署知情同意書，獲取各項麻醉及手術同意書的過程均符合臨床試驗研究的質量管理規范要求。

1.2 納入與排除標準[6-10]納入標準：（1）骨科手術指征明確，于本院完成外科手術治療；（2）年齡≥18歲、診療資料完整、圍手術期各項臨床干預措施大致相同；（3）自愿參加本次研究，具備基本的理解及言語表達能力。排除標準：（1）非原發骨科手術；（2）合并對認知功能產生影響的疾病：急性/陳舊性腦卒中、急性/陳舊性腦外傷；（3）合并對精神狀態產生影響的疾病：嚴重肝腎功能障礙、常年酒精嗜好、長期精神藥物服用依賴史；（4）合并對評定依據簡易智力狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表產生影響的疾病：語言障礙、視覺障礙、聽覺障礙、文盲；（5）其他手術及麻醉禁忌癥的患者。

1.3 剔除標準 如受試者在手術后7日內出現以下情況予剔除：（1）合并各類手術及麻醉并發癥；（2）術后病情發生急驟變化（包括死亡）以至對結局指標產生干擾；（3）患者于相應窗口期內因主觀/客觀原因要求離院。

1.4 資料搜集內容 （1）性別、年齡、受教育年限，計算患者的體質指數（body mass index，BMI）；（2）結合患者的體質情況及手術危險性，進行美國麻醉醫師協會（American society of anesthesiologists，ASA）標準[10]分級評判；（3）依據中華人民共和國衛生部于2009年出臺的《醫療技術臨床應用管理辦法》[10]中對骨科手術制定的分級管理條例，明確相應的手術級別；（4）患者是否為急診手術、是否同意使用超前鎮痛、手術類別是否需要全身麻醉；（5）手術中相關情況：耗時、術中失血量、術中是否低血壓（術中平均動脈壓是否低于基礎值的1/3）；（6）手術后相關情況（術后6h內）：視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）[11]，使用熒光定量法測定降鈣素原（procalcitonin，PCT）含量、超敏 C 反應蛋白（hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP）含量，使用直接法以細胞計數儀測定白細胞計數（white blood cell，WBC）含量；（7）觀察所有患者術后7天內相關轉歸情況，觀察方式為逐日同時段進行MMSE量表[9]評分，觀察終點事件為骨科手術患者繼發POCD/未繼發POCD。POCD診斷標準[6-8]：由專業神經內科醫師對患者進行術前1天及術后7天的MMSE評分以量化認知功能評定，患者術后評分較術前評分比較≥1個標準差即可診斷。

1.5 研究方法 以受試者的各項臨床資料包括一般情況、受教育年限、BMI、手術分級、ASA分級、手術相關情況、是否超前鎮痛、術中情況、術后VAS評分、術后實驗室檢查等相關情況為協變量，以術后7日內繼發POCD為結局事件，依次應用單變量和多變量分析構建Cox回歸多因素模型，評判各項變量對于不良預后事件的影響。

1.6 統計學方法 應用ACCESS軟件建立數據庫，使用雙次錄入法以完成數據核查與邏輯糾錯。本研究的數據處理基于SPSS21.0軟件包完成，設定雙側P＜0.05為差異具有統計學意義。對連續變量進行Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s） 表示。計數資料以率（rate）及構成比（CR）表示。通過Cox回歸模型對受試者的各項臨床因素進行單因素分析。通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）對回歸模型進行整體檢驗，以進一步明確各項影響因素對于繼發不良預后事件的評判效能。基于最佳預測截點對納入樣本進行分組，使用Kaplan-Meier生存曲線以驗證最佳的預測截點對于預后隨訪情況的評判效果。

2 結果

413例患者術后7天內繼發POCD 23例，390例患者于相應時間窗內未見相關異常。

2.1 413例骨科手術患者圍手術期臨床資料 患者圍手術期臨床資料見表1。

表1 413例骨科手術患者圍手術期臨床資料

2.2 413例骨科手術患者繼發POCD的影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、BMI、手術分級、超前鎮痛、全身麻醉、手術耗時、術后VAS評分、術后PCT含量為骨科手術繼發POCD的影響因素（P＜0.05）。將單因素模型中P＜0.05的協變量代入多變量模型，分析與本研究預后轉歸呈獨立相關性的指標。結果顯示，骨科手術患者繼發POCD的獨立影響因素為年齡（HR=1.339，P＜0.05）、手術分級四級（HR=1.538，P＜0.05）、超前鎮痛（HR=0.732，P＜0.05）、手術耗時（HR=1.321，P＜0.05）、術后 VAS 評分（HR=1.542，P＜0.05）、術后 PCT 含量（HR=1.406，P＜0.05）。其中超前鎮痛為保護性因素，其余5項為危險性因素：（1）骨科手術患者的年齡每增加1歲，術后繼發POCD的幾率增加33.90%；（2）相比骨科手術分級為二級及以下的患者，四級手術的患者繼發POCD的幾率為其1.538倍；（3）相比術前接受超前鎮痛的患者，不接受超前鎮痛的骨科手術患者繼發POCD的幾率為其0.732倍；（4）骨科手術患者的手術耗時每增加1h，術后繼發POCD的幾率增加32.10%；（5）骨科手術患者的術后VAS評分每增加1分，術后繼發POCD的幾率增加54.20%；（6）骨科手術患者的術后PCT含量每增加1ng/mL，術后繼發POCD的幾率增加40.60%；見表 2。

表2 骨科手術繼發POCD的影響因素分析

2.3 影響因素對于繼發POCD的預測價值 通過ROC曲線以進一步明確各項影響因素對于骨科手術繼發POCD的預測效能。以前述獨立影響因素中的連續性變量為評判結局事件的影響性指標、以患者繼發POCD為結局事件，繪制ROC曲線，見圖1。基于ROC曲線得到各項指標的曲線下面積、95%置信區間，并依據曲線最接近左上端確定相應指標的最佳截點，根據易用性原則對結果進行微調以獲取評判預后轉歸的臨界值，從而驗證其應用性：（1）年齡對于骨科手術繼發POCD具有顯著預測效果（P＜0.05），其臨界值取61.42歲可獲取最佳預測敏感性及特異度；（2）手術耗時對于骨科手術繼發POCD具有顯著預測效果（P＜0.05)，其臨界值取3.06h可獲取最佳預測敏感性及特異度；（3）術后VAS評分對于骨科手術繼發POCD具有顯著預測效果（P＜0.05），其臨界值取3.74分可獲取最佳預測敏感性及特異度；（4）術后PCT含量對于骨科手術繼發POCD不具有顯著預測效果（P=0.202）。見表3。

圖1 基于各項獨立影響因素預測骨科手術患者術后繼發POCD風險的ROC曲線（危險性因素）

3 討論

POCD為多因素誘發的臨床并發癥，致病機制復雜，無法通過動物模型完美模擬其病理生理學改變[12]，為基礎研究的深入開展增加了困難。本研究顯示：（1）Cox回歸分析顯示，骨科手術繼發POCD的風險模型由年齡、手術分級四級、超前鎮痛、手術耗時、術后VAS評分、術后PCT含量組成，其中超前鎮痛為保護性因素，其余因素為危險性因素；（2）ROC曲線顯示，年齡≥61.42歲、手術耗時≥3.06h、術后VAS評分≥3.74分為骨科手術繼發POCD的臨界指標，具有更顯著的評判效能。隨著骨科手術患者年齡的逐漸增大，受試者對手術創傷、麻醉打擊等侵襲因素所造成的氧化損傷、糖脂代謝異常，神經元水腫及脫髓鞘改變的抵御能力逐漸下降[13]，因而易于誘發圍手術期神經-精神功能受損；盡可能縮短手術耗時對于降低POCD發病率具有重要意義，縮短手術時程不僅可降低創傷打擊，避免炎性介質大量釋放；也可以有效減少鎮靜、鎮痛藥物的攝入，降低各類麻醉藥物誘發POCD的潛在風險[14]；骨科手術所致疼痛機制主要為各種機械性、炎癥性刺激使外周感受器形成神經沖動，經脊髓背根神經節及脊髓背角傳向丘腦，再經丘腦皮質束到達中央后回感覺區，從而在中樞神經元產生痛覺[15-16]，嚴重的術后疼痛影響患者的生理功能恢復。如能術前采用超前鎮痛用于抑制外周神經及中樞神經敏化，控制刺激信號傳導至中樞神經系統的幅度和刺激程度，可有效維持圍手術期各項生理指標的平穩過渡[17]。

表3 影響因素用于評判骨科手術繼發POCD的ROC曲線相關參數

本研究存在不足：（1）限于部分患者費用問題及醫療保險審核政策，部分實驗室檢查難以開展（尿液動力學指標）或難以反復檢查（炎性標志物、腫瘤標志物）；（2）本研究數據來源于單個醫療中心，相應結論是否具有普遍性應用價值，還需基于其他醫院平臺上，進行多中心、前瞻性的研究加以驗證；（3）本研究為確保足夠樣本量，將相應時段內所有骨科手術病例均納為樣本量，并沒有針對不同疾病譜進行分類，因此數據存在一定異質性，若按照疾病譜進行分類，樣本量勢必不足，對于統計分析產生影響。